HbA1c檢測在糖尿病診斷和初篩中的臨床應用及展望

266071 濟南軍區青島第一療養院 高薇

250031 濟南軍區總院內分泌科 曲衛(審校)

HbA1c檢測在糖尿病診斷和初篩中的臨床應用及展望

266071 濟南軍區青島第一療養院 高薇

250031 濟南軍區總院內分泌科 曲衛(審校)

糖化血紅蛋白(HbA1c)用于評價糖尿病患者的血糖控制水平已有數十年的歷史，臨床現多采用檢測空腹、餐后2 h血糖或葡萄糖耐量試驗來篩查和診斷糖尿病，但許多回顧研究發現，現有檢查存在受試者依從性差、需禁食或受飲食等相關影響、缺乏合理篩查標準等缺陷。隨著近年來HbA1c檢測技術的進步，HbA1c檢測用于糖尿病的初篩和診斷已成為一種趨勢。2010年美國糖尿病協會《糖尿病臨床治療推薦》增加糖基化血紅蛋白(HbA1c≥6.5%)作為糖尿病的診斷標準。現就HbA1c在糖尿病的診斷和初篩中的臨床應用及展望等作以下綜述。

糖尿病；糖化血紅蛋白；篩查；診斷

目前，國際權威機構認可的在無癥狀人群中的糖尿病的早期診斷和篩查形式包括以問卷形式進行的糖尿病危險因素評估、空腹血糖(FPG)檢測和口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。后兩者均需要被檢查者隔夜禁食8 h以上，給臨床實踐帶來極大的不便。同時，糖尿病篩查的陽性標準與診斷標準相雷同[1]。現在廣為使用的篩查與診斷標準由美國糖尿病協會(ADA)于10年前制定，鑒于當時HbA1c的檢測方法尚未標準化，檢驗的同質性、敏感性較差，HbA1c未能用于糖尿病的診斷。而隨著HbA1c檢測技術的提高，

HbA1c已經漸漸成為DM常規臨床檢測項目，作為反映長期血糖水平的“金標準”和并發癥的風險測定指標，應用于臨床和科研工作[2]。在2009年第69屆ADA年會上，國際糖尿病聯盟(IDF)成員組成的專家組建議將HbA1c作為診斷糖尿病的方法之一[3]。將HbA1c≥6.5%作為篩查與診斷糖尿病的標準具有合理性，其準確性、敏感性與特異性也較為滿意，其與血糖聯合使用，可進一步提高糖尿病診斷的敏感性，更有利于臨床實踐[4]。為此，本文重點就HbA1c臨床應用于糖尿病的診斷和初篩等相關問題作一綜述。

1 HbA1c檢測應用于糖尿病的診斷和初篩的臨床特性

1.1 HbA1c用于糖尿病篩查與診斷的合理性 首先，檢測方法便捷。FBG與OGTT均需要被檢查者空腹至少8 h，給臨床實踐帶來極大的不便。HbA1c僅需采取靜脈采血即可，無需禁食[5]。其次，檢測結果的穩定性及準確性。HbA1c是糖化血紅蛋白2條β鏈N端的纈氨酸與葡萄糖非酶促化結合而成[6]。糖化血紅蛋白合成蛋白的過程是緩慢的，而且是相對不可逆的，持續于紅細胞120 d生命期中，其合成速率與紅細胞所處環境中糖的濃度成正比[7]。HbA1c聚集在紅細胞內，并以這種形式出現于該細胞的整個生存期間，每2～3個月進行一次糖化血紅蛋白的檢測所獲得的數值，可以作為完整的反映出這幾個月來的血糖控制狀況的客觀指標，因此，與尿糖或血糖的檢測不一樣，HbA1c不是反映瞬間血糖水平的數值，而是一個反映近幾個月來的葡萄糖水平的平均指標，其數值并不受到短期內或偶爾出現的血糖波動的影響，循環中紅細胞的平均半衰期為60 d，所以HbA1c水平不會變化得很快[8]。HbA1c水平與抽血時間、應激反應、是否空腹、是否用藥等外界因素無關；在就診前數天或數周的短期節食或運動鍛煉能顯著影響FPG和OGTT的檢測，而短期生活方式的改變不會影響HbA1c的檢測結果，能準確地反映2～3個月的平均血糖水平，是糖尿病診斷、篩查和治療的良好監控指標[9]。

1.2 HbA1c用于糖尿病篩查與診斷的特異性 近來，Buell等[10]對1999—2004年的NHANES數據進行了類似的分析。該研究所用的糖尿病診斷標準為：FPG≥126 mg/dL。經ROC分析發現，若HbA1c高于5.8%則應作進一步篩查，排除糖尿病。

Nakagami等[11]近來評估了HbA1c與FPG診斷糖尿病的價值。該斷面研究在日本的一個城市中進行，受試者共1 940人，年齡介于35～89歲。研究者發現HbA1c與FBG的ROC值幾乎等同，分別為0.856與0.902，認為兩者都是較好的診斷指標。在NHANESⅢ研究中，Selvin等[12]反復檢測了685名無糖尿病史受試者的FPG、2 h血糖 (PG)與HbA1c，2hPG在同一體的變異最大(變異系數16.7%)，而FPG與HbA1c則分別為5.7%和3.6%，該研究的結果證實HbA1c較FPG更穩定、變異性更小的結論。Droumaguet等[13]在法國進行了一項總計2 820名受試者參與的名為“胰島素抵抗綜合征”的隊列研究，發現隨基線HbA1c升高。HbA1c預測糖尿病的敏感性為64%，特異性為77%，HbA1c的切點為5.9%。日本學者Inoue等[14]發現，基線HbA1c≥5.8%(該研究采用的正常上限)的受試者，無論FPG如何，7年后被診斷糖尿病的風險是HbA1c低于5.8%者的2倍。因此美國糖尿病學會(ADA)和歐洲糖尿病研究學會(EASD)共同認為，只要DM患者沒有明顯的低血糖，盡可能將HbA1c降低至接近非DM患者的水平[15]。

2 HbA1c檢測在糖尿病診斷和初篩中的臨床應用

2.1 HbA1c檢測在糖尿病初篩中的臨床應用 2型糖尿病的起病時間可在臨床診斷前9～12年[16]，如果在這段時間內對早期糖尿病進行診斷和干預，患者的預后可以獲得極大的改善，所以糖尿病的篩選對糖尿病的發生和發展的防治具有重要意義。篩查有別于診斷，前者更側重敏感性而非特異性。然而當前用于篩查糖尿病的血糖標準與診斷標準完全雷同。首先應根據受試者的基本情況(年齡、危險因素等)來判定是否有必要進行篩查，篩查的目的是識別出患病者或高危人群，以利于糖尿病的預防以及高危人群的密切隨訪。處于糖尿病前期的人群(包括空腹血糖受損與糖耐量減低)進展為糖尿病的風險將大大增加，而有效的干預將能降低上述風險[17]。

研究發現HbA1c與OGTT在比較檢測血糖異常有很好的一致性，雖然HbA1c無法明確診斷病人是IGT還是糖尿病，但HbA1c異常是提示病人需行OGTT檢查的重要指征，尤其對于空腹血糖正常者意義就更為明顯；而HbA1c與FPG在比較檢測血糖異常方面差異無統計學意義，但國外學者報道聯合使用HbA1c和FPG同時檢測發現，根據HbA1c可以篩選出FPG值正常的糖尿病患者[18]。根據Bennett等[19]的薈萃分析，HbA1c與FPG對于IFG以及糖尿病的診斷具有較好的特異性，但二者診斷IGT的敏感性較低，不及OGTT，OGTT是診斷IGT的“金標準”[20]。由于OGTT相對于FPG具有耗時、相對昂貴、依從性差等缺點，更多的篩查僅檢測了一次FPG。FPG檢測的變異性相當大，這就導致部分IGT甚至糖尿病患者可能被漏診。無論是經FPG、OGTT還是FPG與HbA1c聯合篩查，發現糖尿病前期者均應密切隨訪。

2.2 HbA1c檢測應用于糖尿病診斷和初篩的診斷標準Saudek等[21]在2008年發布的一項專家共識中建議，整合HbA1c的糖尿病診斷和篩查標準如下(表1)。

表1 整合HbA1c的糖尿病篩查與診斷標準

3 HbA1c檢測的影響因素及不足

HbA1c結果受多種疾病的影響：糖化血紅蛋白受紅細胞的影響，在合并影響紅細胞質和量的疾病時，所測得的糖化血紅蛋白可能反映不出真正的血糖水平[22]。常見的有血紅蛋白病、腎功能不全等，血紅蛋白S與血紅蛋白C均能干擾某些檢測HbA1c的方法：2007年，在全美范圍內，約14%的HbA1c檢測體系受血紅蛋白S的干擾，11%受血紅蛋白C的干擾。由于檢測技術的進步，到了2008年，這2個比例均降至5%[21]。任何縮短紅細胞壽命的因素如溶血性貧血，均能降低HbA1c，因為紅細胞暴露在周圍環境中葡萄糖的時間減少了[23]；活動性出血時，網織紅細胞生成增加，紅細胞平均壽命縮短，因此HbA1c降低。相反，任何增加循環中紅細胞平均壽命的因素，如脾切除(紅細胞清除率降低)、再生障礙性貧血(網織紅細胞產生障礙)等將使HbA1c升高。

HbA1c還存在著與血糖水平無關的種族差異。有研究發現，非洲裔美國人的HbA1c平均值比白人高0.4%～0.7%[24-25]。上述差異存在的原因仍有待于進一步研究。

其他能影響檢測結果的因素：口服大劑量水楊酸、維生素C、維生素E以及嚴重的缺鐵和受平均血糖、HbA1c生成率、特定分析限制個體差異等。

4 HbA1c檢測在糖尿病診斷和初篩中的未來展望

現今，糖尿病的發病率逐年遞增，可糖尿病的診斷與初篩標準卻存在嚴重缺陷，造成臨床實踐中糖尿病的診斷效率低下、診斷延遲甚至漏診，貽誤最佳治療時機。

中華醫學會糖尿病學會副主任委員紀立農指出：將糖化血紅蛋白用于診斷糖尿病，將是糖尿病診斷和篩查領域的一場革命。但在目前，我們還需要謹慎使用糖化血紅蛋白來診斷糖尿病，中國的HbA1c檢測工作還處于起步階段。醫師對HbA1c檢測在糖尿病管理中的重要作用缺乏重視，HbA1c檢測在國內尚未普及，各地實驗室檢測方法、標準不一，檢測結果差異較大。

隨著2010-03-20中國科協科普部及中華醫學會科普部“糖尿病防治技術篩選和普及研究課題組”牽頭的中國糖化血紅蛋白教育計劃項目在北京的啟動，將促進糖化血紅蛋白檢測技術在我國糖尿病管理中的廣泛和正確使用，加速糖化血紅蛋白檢測方法的標準化進程，開展與糖化血紅蛋白應用相關的研究工作。

2010年美國糖尿病協會《糖尿病臨床治療推薦》增加糖基化血紅蛋白(HbA1c≥6.5%)作為糖尿病的診斷標準，糖尿病的診斷標準增加到4個，即HbA1c≥6.5%(正常參考值4%～6%)，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT試驗中2 h血糖≥11.1 mmol/L，高血糖的癥狀或高血糖危象伴隨機血糖≥11.1 mmol/L。推薦強調要采用國家(美國)糖基化血紅蛋白標準化方案 (the National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)認可的檢測方法，并使用DCCT參照的檢測方法進行標化。如無高血糖癥狀，和空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT試驗中2 h血糖≥11.1 mmol/L一樣，需要重復檢測HbA1c確診。這種改變與2009年國際專家委員會關于使用HbA1c用于診斷糖尿病的觀點相一致。最后，筆者希望隨著中國糖化血紅蛋白教育計劃項目的開展，HbA1c聯合血糖檢測應用于糖尿病診斷和初篩會在我國進一步開展和大范圍的使用，在未來的日子為更多的人帶來益處。

[1]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2007[J].Diabetes Care，2007，30(Suppl 1)：S4-S41.

[2]薛聲能.糖化血紅蛋白的研究進展[J].國際內科學雜志，2008，35(10)：586-588，601.

[3]李晶，張志利.糖化血紅蛋白在糖尿病診斷中的地位[J].山西醫藥雜志，2010，39(4)：327-329.

[4]劉超，陳立立.以糖化血紅蛋白A1c作為糖尿病診斷和篩查的指標[J].國際內分泌代謝雜志，2009，29(4)：231.

[5]Tamborlane WV，Kollman C，Steffes MW，et al.Comparison of fingerstick hemoglobin A1c levels assayed by DCA 2000 with the DCCT/EDIC central laboratory assay：results of a Diabetes Research in Children Network(DirecNet)Study[J].Pediatr Diabetes，2005，6(1)：13-16.

[6]初照成，高瑩瑩，莊開勇，等.急性腦出血患者測定糖化血紅蛋白的臨床意義[J].中國當代醫藥，2009，16(7)：14-15.

[7]葉應嫵，王毓三，申子瑜.糖化血紅蛋白的測定[M].//全國臨床檢驗操作規程.3版.南京：東南大學出版社，2006：347-351.

[8]鄭莉.糖化血紅蛋白檢測的臨床意義[J].中華現代臨床醫學雜志，2006，4(23)：326-327

[9]薛麗.糖化血紅蛋白檢測在糖尿病實驗診斷中的意義[J].海南醫學，2005，16(11)：108-109.

[10]Buell C，Kermah D，Davidson MB.Utility of A1c for diabetes screening in the 1999-2004 NHANES population[J].Diabetes Care，2007，30(9)：2233-2235.

[11]Nakagami T，Tominaga M，Nishimura R，et al.Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes？Japan national diabetes survey[J].Diabetes Res Clin Pract，2007，76(2)：251-256.

[12]Selvin E，Crainiceanu CM，Brancati FL，et al.Short-term variability in measures of glycemia and implications for the classification of diabetes[J].Arch Intern Med，2007，167(14)：1545-1551.

[13]Droumaguet C，Balkau B，Simon D，et al.Use of HbA1c in predicting progression to diabetes in French men and women：data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome(DESIR)[J].Diabetes Care，2006，29(7)：1619-1625.

[14]Inoue K，Matsumoto M，Kobayashi Y.The combination of fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin predicts type 2 diabetes in Japanese workers[J].Diabetes Res Clin Pract，2007，77(3)：451-458.

[15]楊健，陳高紅，楊東濤.糖化血紅蛋白檢測及其在糖尿病控制中的意義[J].檢驗醫學與臨床，2008，5(7)：424-425.

[16]梁紅峰.空腹血糖和糖化血紅蛋白用于篩查早期糖尿病的比較研究[J].國際醫藥衛生導報，2007，13(13)：79-82.

[17]Nathan DM，Davidson MB，DeFronzo RA，et al.Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance：implications for care[J].Diabetes Care，2007，30(3)：753-759.

[18]周翔海，紀立農.空腹血糖和糖化血紅蛋白用于篩查糖尿病的研究[J].中華糖尿病雜志，2005，13(3)：203-205.

[19]Bennett CM，Guo M，Dharmage SC.HbA(1c)as a screening tool for detection of type 2 diabetes：a systematic review[J].Diabet Med，2007，24(4)：333-343.

[20]肖飛遠，李紅，榮秋心.關于糖化血紅蛋白檢測基礎與臨床意義的研究進展[J].標記免疫分析與臨床，2005，12(2)：114-116.

[21]Saudek SD，Herman WH，Sacks DB，et al.A new look at screening and diagnosing diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(7)：2447-2453.

[22]王虹冰.糖化血紅蛋白的檢測及臨床意義[J].齊齊哈爾醫學院學報，2009(15)：1868-1869.

[23]王群，常文青，安秀英，等.邢臺市4 098例糖化血紅蛋白檢測調查分析[J].中國誤診學雜志，2009，11(33)：8311-8312.

[24]Herman WH，Ma Y，Uwaifo G，et al.Racial and ethnic differences in hemoglobin A1c among patients with impaired glucose tolerance in the Diabetes Prevention Program[J].Diabetes Care，2007，30(10)：2756-2758.

[25]Viberti G，Lachin J，Holman R，et al.A diabetes outcome progression trial(ADOPT)：baseline characteristics of type 2 diabetic patients in North America and Europe[J].Diabet Med，2006，23(12)：1289-1294.

It's been decades for Glycated hemoglobin(also HbA1c)to determine the blood sugar of patients with diabetes.In diabetes screening and diagnosis，the current guidelines use measurement of plasma glucose either fasting，after glucose load for 2 hours or glucose tolerance test.But researchers found that the current method has deficiencies like poor subjects，be related to diet，fasting or by the effects of defects such as lack of a reasonable standard screening.These diagnostic methods have shortcomings warranting a potential diagnostic role for HbA1c.In 2010，the"Recommended Diabetes Treatment"of the American Diabetes Association added Glycosylated hemoglobin(HbA1c≥6.5%)as the standard of diabetes diagnosis.The following summary states relevant issues，fasting appliance and future prospect for HbA1c as the measurement of diabetes.

Diabetes；Glycated hemoglobin；Screening；Diagnosis

1005-619X(2011)03-0243-03

book=245,ebook=224

2010-09-01)