西洛他唑與尼莫地平聯合應用防治蛛網膜下腔出血遲發性腦血管痙攣的療效

王紅艷，戚肪，胥向紅，王曉強

（遼寧醫學院附屬第三醫院神經內科，遼寧 錦州121001）

西洛他唑與尼莫地平聯合應用防治蛛網膜下腔出血遲發性腦血管痙攣的療效

王紅艷，戚肪，胥向紅，王曉強

（遼寧醫學院附屬第三醫院神經內科，遼寧 錦州121001）

目的探討聯合用藥對蛛網膜下腔出血（SAH）后遲發性腦血管痙攣防治的臨床療效。方法 210例SAH患者隨機分成對照組（n=105）：常規治療加尼莫地平1mg/h持續泵入14d；治療組（n=105）：在對照組治療基礎上同時應用西洛他唑50mg，2次/d。連用14d。2組均持續監測生命體征，比較治療前后2組臨床表現，意識變化以腦血管痙攣（GCS）、病情以Hunt&Hess分級，預后以CT、MRI、TCD結果為評價指標。結果 （1）總體病情、GCS、Hunt&Hess分級及Fisher分級：治療前2組無明顯差異（P>0.05）。（2）頭部CT或 MRI：治療組出現腦梗死灶 11例（10.5%），低于對照組（23例，21.9%）（P<0.05）。（3）TCD：出血后 1d大腦中動脈（MCA）平均流速對照組（115.6±12.5）cm/s，治療組（112.5±10.92）cm/s，兩組比較無統計學差異（P>0.05）。分別比較3，7，14d血流速度，治療組比對照組明顯下降（P<0.05）；（4）療效：治療組顯效率（74.3%）明顯高于對照組（60.0%）（P<0.05）。結論SAH后遲發性腦血管痙攣的聯合防治效果更佳。

蛛網膜下腔出血；遲發性腦血管痙攣；治療

腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）常見嚴重并發癥之一，患病率達70%，其中17%～40%將并發神經功能障礙［1］。CVS是一個多種因素參與作用的復雜病理生理過程。目前還沒有較為理想的防治方法。本研究聯合應用鈣離子拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑對遲發性腦血管痙攣（delayed cerebral vasospasm，DCVS）治療，為臨床提供新的指導參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

所有病例均為2007年3月至2010年3月在遼寧醫學院附屬第一醫院和遼寧醫學院附屬第三醫院神經科內科收治的自發性SAH患者。入選標準：（1）所有病例均行頭部CT或MRI檢查，臨床診斷為自發性蛛網膜下腔出血。（2）發病6h內入院。在72h內行DSA證實為動脈瘤并手術夾閉或栓塞。排除標準：（1）伴全身嚴重并發癥（心、肝、腎、肺等功能不全）、嚴重精神疾病、癡呆者。（2）其他原因致蛛網膜下腔出血患者。（3）孕婦及哺乳期婦女。（4）術后顱內感染或再出血患者。（5）入院時瀕死狀態、死亡或治療中斷的患者。（6）因手術導致動脈瘤破裂大出血或栓塞操作失誤致血管痙攣加重的患者。符合標準患者210例，男114例，女96例。眼動脈動脈瘤16例，大腦前動脈動脈瘤（包括前交通動脈瘤）26例，頸內后交通動脈動脈瘤89例，大腦中動脈動脈瘤58例，椎-基底動脈動脈瘤21例。210例患者隨機分為對照組和治療組，每組105例。對照組男56例，女 49例，年齡 25～72歲，平均（55.7±11.3）歲；治療組男58例，女47例，年齡27～75歲，平均（54.9±12.8）歲。

1.2 方法

DCVS診斷標準（1）意識障礙呈波動性或進行性加重；（2）局部癥狀體征出現或加重；（3）CT或MRI提示出現新腦梗死灶，并排除腦出血，水電解質平衡紊亂；（4）TCD測定患側大腦中動脈（MCA）平均血流速度>120cm/s［2］。

1.2.1 試驗藥物及治療方法：尼莫地平注射液為德國拜耳公司生產，西洛他唑由諾康藥業公司生產。210例患者均行動脈瘤夾閉或栓塞，術后根據病情采用“3H”療法（高血壓、高血容量、稀釋血液）、預防感染、消化道出血、吸氧、心電監護、補充適量水分電解質，腦保護等。對照組：尼莫地平組，入院確診后即刻應用尼莫地平1mg/h持續泵入，而后根據DCVS的程度追加劑量，連用14d；治療組：在對照組治療基礎上加用西洛他唑50mg，日2次。

1.2.2 觀查指標：（1）2組均持續監測生命體征，定時查肝腎功能、電解質、及血尿便常規、心電圖，每日觀察患者臨床表現，頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙、抽搐、視乳頭水腫、腦膜刺激征、神經病理征等臨床癥狀、體征的緩解消失情況；意識變化以GCS、病情以Hunt&Hess、血腫量以 Fisher分級；（2）觀察 2組患者14d內DCVS的發生數，行顱腦CT或MRI計新發腦梗死數；（3）經顱多普勒（TCD）檢測SAH后1、3、7、14d 患側 MCA 血流速度；（4）觀察 2組尼莫地平劑量增加后低血壓的發生情況。

1.2.3 療效評價：2周后進行療效評定。顯效：臨床癥狀體征消失，生活完全自理，MCA血流速度降低>20%；有效：臨床癥狀體征緩解，仍有輕度錐體系損害癥狀，生活可自理，MCA血流速度降低>10%；無效：臨床癥狀體征無改善或加重，MCA血流速度降低<10%或不降［3］。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 MCA血流速度

TCD顯示大腦中動脈血流速度在SAH后7d最快，14d下降明顯，在SAH后3d、7d、14d治療組血流速度明顯低于對照組，且有統計學意義（表1）。

表1出血后不同時間大腦中動脈血流速度（c m）T a b.1F l o wv e l o c i t y o f t h e me d i a n c e r e b r a l a r t e r y a t d i f f e r e n t t i me a f t e r h e mo r r h a g e（c m/s）Group 1day 3day 7day 14day Control group 115.6±12.5137.9±13.0154.2±19.2123.9±14.6Treatment group 112.5±10.9134.4±11.2147.1±16.7118.8±12.9Tvalue 1.913 2.122 2.853 2.731Pvalue >0.05 <0.05 <0.01 <0.01

2.2 DCVS、腦梗死和低血壓的發生例數

2組間經χ2檢驗，治療組的DCVS、腦梗死和低血壓發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（表2）。

表2各組D C V S、腦梗死和低血壓發生率（n/%）T a b.2T h ei n c i d e n c eo f D C V S，c e r e b r a l i n f a r c t i o na n dh y p o t e ns i o n（n/%）Group DCVS Cerebral infarction Hypotension Control group 33（31.4） 23（21.9） 28（26.7）Treatment group 19（18.1） 11（10.5） 7（6.7）χ2value 5.010 5.053 15.120Pvalue <0.05 <0.05 <0.01

2.3 療效評價

差異有統計學意義（表3）。

表3兩組療效的比較（n/%）T a b.3T h e t h e r a p e u t i c e f f i c a c y c o mp a r i s o n o f t h e t w o g r o u p s（n/%）Group Action Effectiveness Ineffectiveness Control group 63（60.0） 28（26.7） 14（13.3）Treatment group 78（74.3） 18（17.1） 9（8.6）χ2value 5.486 2.784 1.221Pvalue <0.05 >0.05 >0.05

3 討論

蛛網膜下腔出血導致的腦血管痙攣是致死、致殘的重要原因。腦血管痙攣發生的病理生理機制較復雜，根據現有研究報道認為與血塊對血管壁的機械刺激、氧合血紅蛋白分解釋放氧自由基、各種縮血管活性物質、血管壁的炎癥和免疫反應及鈣離子超載等因素有關［4，5］。目前對腦血管痙攣尚缺乏特異性較高的治療手段，鈣拮抗劑，通過阻止血管平滑肌的鈣異常內流來降低腦血管痙攣的發生和嚴重程度，是目前較為常用的方法；選擇性磷酸二酯酶-3抑制劑西洛他唑具有抗血小板，擴張血管的作用。Hashimoto等［6］認為其通過誘導NO的產生使周圍血管擴張。Bilginer等［7］通過對西洛他唑與尼莫地平的對比研究后發現，2者在預防DCVS方面沒有顯著差異，西洛他唑并沒使再發出血率增加，低血壓的發生率低于尼莫地平。

尼莫地平與西洛他唑聯合應用治療DCVS可降低低血壓的發生率，增加顯效率，改善預后。

［1］Fraticelli，Cholley BP，Losser MR，et al.Milrinone for the treatment of cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Stroke，2008，39（3）：893-898.

［2］王君，周進安.罌粟堿對于腦動脈瘤術后腦血管痙攣的臨床研究［J］.解放軍醫學雜志，2002，27（12）：1109.

［3］陳元順.尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的療效觀察［J］.中國誤診醫學雜志，2003，10（2）：1504.

［4］Dumont AS，Dumont RJ，Chow MM，et al.Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage：Putatine role of inflammation［J］.Stroke，2002，33（3）：200-209.

［5］Woszczyk A，DeinskergerW，BokerOK，et al.Nitric oxidemetabolites in cisternal CSF correlate with cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage［J］.Acta Neurochir，2003，145（2）：257-264.

［6］Hashimoto A，Miyakoda G，Hirose Y，et al.Activation of endothelial nitric oxide synthase by cilostazol via a cAMP/proteinkinase A-and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent mechanism.Atherosclerosis［J］.2006，189（2）：350-357.

［7］Bilginer B，Onal MB，Narin F，et al.The Effects of intravenous cilostazol and nimodipine on cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in an experimental rabbit model［J］.Turk Neurosurg，2009，19（4）：374-379.

（編輯孫憲民，英文編輯王又冬）

Effects of Cilostazol and Nimodipine Combined Therapy on Delayed Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

WANG Hong-Yan，QI Fang，XU Xiang-hong，WANG Xiao-qiang
（Department of Neurology，The Third Affiliated Hospital，Liao Ning Medical College，Jinzhou 121001，China）

ObjectiveTo discuss the clinical effects of cilostazol and nimodipine combined therapy on cerebroval vasospasm （CVS）after subarachnoid hemorrhage（SAH）.MethodsTotally 210patients with intracranial SAH were randomly divided into control group and treatment group.The patients in control group were treated with nimodipine 1mg/h pumping continuously for 14days.The patients in the treatment group were given nimodipine 1mg/h pumping continuously and cilostazol 50mg twice per day for 14days.Vital signs were monitored continuously in all patients.The clinical data of pre-and post-therapy in the two groups，such as clinical manifestation，the level of consciousness （GCS grade，Hunt&Hess scores），CT，TCD and MRI，were compared.ResultsThere was no significant difference in GCS grade，Hunt&Hess，Fisher pre-therapy between the two groups （P>0.05）.The incidence of cerebral infarction in the treatment group［11（10.5%）］was lower than that of the control group［23（21.9%）］（P<0.05）.TCD showed the mean blood flow of median cerebral artery（MCA）was 115.6±12.5cm/s in control group and 112.5±10.9cm/s in the treatment group（1day after hemorrhage），and there was no difference between the two groups（P>0.05）.The mean blood flow of MCA on 3，7and 14days after hemorrhage in the treatment group was obviously slower than those of the control group （P<0.05）.The effective rate of the treatment group （74.3%）was higher than that of the control group（60.0%）（P<0.05）.ConclusionThe combined therapy of cilostazol and nimodipine was effective for delayed CVS after SAH.

subarachnoid hemorrhage；cerebral vasospasm；therapy

R743.35

A

0258-4646（2011）02-0159-03

doiCNKI：21-1227/R.20110212.0954.016

王紅艷（1968-），女，主治醫師，本科.E-mail：whyfeixiang@126.com

2010-10-08