氯喹治療膠質瘤臨床觀察

程家明

(深圳市寶安區西鄉人民醫院，廣東深圳518102)

膠質瘤是最常見的顱內腫瘤，占顱內腫瘤40%～50%［1］。大多數呈膨脹性和浸潤性生長，預后相對較差，尚無有效的防治措施，因此尋找有效的治療措施具有重要意義。氯喹是一種臨床常用的抗瘧疾藥物，近年來氯喹用于治療膠質瘤的研究情況如下，并為氯喹是否能夠用于膠質瘤的治療提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2000年1月至2008年6月在本院神經外科住院的神經膠質瘤患者96例，均先行頭顱CT或磁共振初診后，再行手術切除的膠質瘤并經病理學檢查確診。年齡15～70歲，平均(47.3 ±2.6)歲;Ⅰ級16例，Ⅱ級24例，Ⅲ級24例，Ⅳ級32例;所有患者均為首次發病，排除腦疝及嚴重心、肺、肝、腎功能不全。隨機分為治療組和對照組各48例，兩組患者在性別、年齡、病程、臨床癥狀、病變部位、腫瘤類型和分級等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組只是進行標準治療方案:①手術。患者行常規消毒、麻醉，根據CT和磁共振成像檢查結果確定腫瘤位置及皮瓣開顱，從最接近腫瘤表面的部位切入，在顯微鏡下沿腫瘤外周水腫帶或膠質增生帶分離，邊分離邊用腦棉保護腦組織，邊切除腫瘤邊止血。②化療。采用BV方案，即卡氮芥(BC-NU)、替尼泊苷(VM-26)和順鉑(DDP);6～8周為1個周期，共3個周期。治療組使用標準治療+氯喹治療方案:在標準治療的基礎上，從術后第1天開始使用氯喹，每日劑量為150 mg，在觀察期內持續進行，隨訪期24～50個月，生存時間為主要評價指標和對照組相比。

1.3 生存情況的分級指標評定 存活:患者生存期超過50個月。緩解:患者腫瘤在2年內未見繼續增長或轉移，顱內壓降低，腫瘤惡性程度未升級。復發:激活處于休眠期的瘤細胞迅速進入增殖期，造成短期內腫瘤惡性程度升級。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計分析，計數資料比較均采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療組和對照組的生存時間分別為33個月和11個月，治療組患者的生存時間顯著延長;治療組48例在觀察期結束時，存活22例(45.8%)，其中12例在2年后出現腫瘤緩解征象，另10例分別在緩解2.5年和5年后出現腫瘤復發。而對照組在手術后的存活時間無超過20個月者。兩組生物情況比較，差異有統計學意義(P＜0.01)(表1)。

表1 42個月后治療組和對照組患者的存活比較 ［例(%)］

3 討論

膠質瘤是發生于神經外胚層的腫瘤，故亦稱神經外胚層腫瘤或神經上皮腫瘤。腫瘤起源于神經間質細胞，即神經膠質、室管膜、脈絡叢上皮，以及神經實質細胞，即神經元。大多數腫瘤起源于不同類型的神經膠質，但根據組織發生學來源及生物學特征類似，一般都稱為神經膠質瘤［2］。膠質瘤大多緩慢發病，自出現癥狀至就診時間一般為數周至數月，少數可達數年。惡性程度高的和后顱窩腫瘤病史較短，較良性的或位于靜區的腫瘤病史較長。腫瘤若有出血或囊變，癥狀會突然加重，甚至有類似腦血管病的發病過程。膠質瘤的臨床癥狀可分兩方面，一是顱內壓增高癥狀，如頭痛、嘔吐、視力減退、復視、精神癥狀等;另一是腫瘤壓迫、浸潤、破壞腦組織所產生的局灶癥狀，早期可表現為刺激癥狀(如局限性癲癇)，后期表現為神經功能缺失癥狀(如癱瘓)。膠質細胞瘤的生長特點為浸潤性生長，與正常腦組織無明顯界限，多數不限于一個腦葉，向腦組織外呈指狀深入破壞腦組織［3］。本研究表明，標準治療只能暫時緩解，患者存活時間不超過20個月，患者存活中位時間8～11個月。

本研究結果表明，聯合使用氯喹治療膠質瘤能夠顯著延長患者的生存時間，平均33個月左右;45.8%存活期超過50 個月，這與 Munshi［4］的研究結果相同。這是因為:p53基因突變是神經膠質瘤中最常見的基因突變，p53腫瘤抑制基因功能失活是細胞生長的有利條件，它使瘤細胞能在缺失p53控制的情況下無性繁殖，導致膠質瘤的惡性轉化［5］。Kim等［6］實驗結果表明，氯喹明顯地抑制了腫瘤細胞的生長，并且在表達野生型p53的細胞系作用更加明顯;錐藍排除法分析結果提示氯喹是通過抑制腫瘤細胞生存能力發揮抑制細胞生長的作用;蛋白質印跡分析的結果也顯示氯喹的干預明顯促進p53蛋白穩定的表達。由此可見，p53可能是決定腫瘤細胞是否對氯喹敏感的主要原因。可見氯喹增加代謝活躍的哺乳動物細胞的氧應激壓力，具有膜穩定能力，氯喹與DNA分子相互作用以及對溶酶體酶的作用，氯喹可以破壞那些溶酶體的通透性已經被放療增強的細胞，氯喹的干預明顯促進p53蛋白穩定的表達，隆低p53變異的發生，進一步激活p53通路，是抑制腫瘤生長，可作為膠質瘤化療輔助用藥。

總之，腦膠質瘤患者長期使用氯喹的實驗表明，大劑量長期使用氯喹患者具有很好的耐受性，氯喹相對良好的安全性，便宜的價格等都表明氯喹在治療神經膠質瘤方面有很大的潛力，值得推廣應用。

［1］吳禮高，何杰，王朝夫，等.膠質瘤 p53、p16、Bcl-2、c-fos蛋白表達和細胞凋亡［J］.蚌埠醫學院學報，2006，31(6):572-574.

［2］路俊鋒，吳勁松.腦膠質瘤腫瘤標志物的研究進展［J］.中國神經腫瘤雜志，2009，7(3):210-214.

［3］杜濤，馮曉東.手術切除聯合放射與化療治療腦膠質瘤［J］.航空航天醫藥，2010，21(4):452-453.

［4］Munshi A.Chloroquine in glioblastoma--new horizons for an old drug［J］.Cancer，2009，115(11):2380-2383.

［5］Nayak A，Ralte AM，Sharma MC，et al.p53 protein alterations in adult astrocytic tumors and oligodendrogliomas［J］.Neurol India，2004，52(2):228-232.

［6］Kim EL，Yoshizato K，Kluwe L，et al.Comparative assessment of the functional p53 status in glioma cells［J］.Anticancer Res，2005，25(1):213.