結核分枝桿菌和艾滋病病毒雙重感染患者治療依從性檢測方法及影響因素

薛曉 周林 成詩明

(中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心 北京 102206)

結核分枝桿菌和艾滋病病毒雙重感染患者治療依從性檢測方法及影響因素

薛曉 周林 成詩明

(中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心 北京 102206)

我國是全球22個結核病高負擔國家之一,結核病的發病人數居世界第二位。據2010年世界衛生組織(WHO)結核病控制報告顯示,我國結核病發病率為96/10萬,估算新發結核病人130萬,結核病發病人數中,艾滋病病毒感染率為1.5%,新發結核患者中有2萬例患者為HIV抗體陽性[1]。我國艾滋病疫情形勢嚴峻,在特定人群和部分地區已經出現了高流行的態勢,疫情正在從高危人群向一般人群擴散。據 WHO和聯合國艾滋病規劃署(UNAIDS)估計[2],截至2009年底,我國現存活HIV感染者和AIDS患者約 74萬人,其中 AIDS患者約10.5萬人;2009年新發感染者約 4.8萬人,因AIDS相關死亡約2.6萬人。結核病是HIV感染者和AIDS患者最常見的機會性感染和最主要的死亡原因,約1/3的AIDS患者死于結核病。AIDS也是促使結核病發展的重要因素。據估計感染了結核分枝桿菌(簡稱結核分枝桿菌)的 HIV感染者和AIDS患者中[3],1年之內變成活動性結核病的危險性大約是5%～8%,一生的危險性為30%,而HIV陰性的人一生的危險性僅為5%～10%。HIV陽性的結核病患者一方面因為受到社會的歧視,自身產生強烈恥辱感,患有結核病后不能及時就診,依從性差[4]。另一方面患者可能要同時服用2種藥物,藥物之間的相互作用往往使患者不能耐受,導致患者的依從性下降。依從性差是影響HIV陽性患者抗結核治療效果的決定性因素[5]。為此,提高結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者治療的依從性,是減低患者死亡、提高患者生存質量的重要問題。為了充分了解結核分枝桿菌和HIV雙重感染者治療依從性的評價方法及其影響因素,現將有關內容綜述如下。

1 依從性的定義

2003年WHO定義的依從性,是指患者的服藥行為、飲食行為和生活方式的改變與醫生建議的符合程度,這個定義現在普遍使用[6]。由于患者的飲食行為,生活方式的改變受到多種因素的影響,難以測量和評價,在多數依從性研究中,都采用患者的服藥行為與醫生建議的符合程度來評價患者的依從性,即治療依從性。筆者重點從患者治療依從性方面展開綜述。

2 依從性的測量

測量依從性的方法眾多,目前測量依從性的方法主要分為直接法和間接法[7]。兩種方法各有利弊。

2.1 直接法

2.1.1 指測量患者體液中藥物或生物標志物的濃度 通過測量患者體液(血液、尿液、唾液等)中藥物或生物標志物的濃度來反映患者的依從性。該方法客觀[7-10],能一定程度地反映患者是否已經服藥。但該方法需要有一定的檢測條件,檢測人員需要掌握一定的檢測技術,如要長時間檢測,成本大、難以堅持;當多次給患者進行抽血等侵入性檢測時,更不易被患者接受[7-8]。同時,由于藥物的濃度受到個體自身代謝差異、服藥時間等多種因素的影響,其血液濃度也不能完全反映患者的依從性。藥物的濃度能反映患者臨近檢測時的用藥依從性,會受到白大褂效應的影響[7-8,10],即臨近檢測時,患者為了迎合醫生,按時服藥或增加服藥量,從而高估了治療的依從性。在我國結核病防治的現場督導評價中,常常采取隨機的方法,觀察患者尿液顏色的改變,來判斷是否服用了抗結核藥[11]。

2.1.2 4種主要抗結核藥物的檢測方法 (1)異煙肼：異煙肼在堿性條件下能與硝普鈉發生反應,在酸性條件下呈紅色,取尿液1ml于試管中加10%硝普鈉水溶液和8%氫氧化鈉溶液各1滴,3～5 min后加1滴乙酸-甲醛溶液搖勻,尿液呈紅色為陽性。(2)利福平類：利用利福平類易溶于氯仿的特性,觀察氯仿提取液中利福平類顏色特征,取尿液3 ml于試管中加5～6滴氯仿,混合后靜置15 min,尿液呈明顯紅色的陽性,服用利福定者黃色也為陽性。(3)乙胺丁醇：乙胺丁醇在中性水溶液中能與麝香草酚藍反應生成黃色化合物,取尿液1 ml于試管中加0.5 ml溴代麝香草酚藍搖勻尿液呈綠色,若尿液顏色偏黃可以多加一點試劑,使尿液呈綠色,再加5～6滴苯進行提取,上層漂浮的尿液呈黃色為乙胺丁醇陽性,綠色為陰性。(4)吡嗪酰胺：吡嗪酰胺在適當濃度的堿性溶液中與硝普鈉反應呈現紅色,取尿液1 ml于試管內加5滴試劑(8%硝普鈉與32%氫氧化鈉等體積混合而成)搖勻,尿液呈紅色為陽性。

2.2 間接法

2.2.1 患者自我報告法 即通過問卷調查、面對面訪談、電話訪問等方法了解患者的治療依從性。該方法費用低,簡便易行,信息易收集,較易獲得患者治療的依從性水平或影響治療依從性的因素,在大規模的流行病學調查中廣泛應用。但該方法容易受到患者的回憶偏倚,調查人員的誘導和社會意愿偏倚的影響,而高估患者治療的依從性[9]。為了最大限度的獲得真實性的信息,醫生在詢問患者時,應該創造一種非審判性的環境,要讓患者意識到即使是沒有按照醫囑服藥,也是可以接受的,醫生應避免提出敏感或恐嚇性的問題。

2.2.2 藥片計數法 即通過計算患者藥瓶中剩余的藥片數來評價患者治療的依從性。在結核病全程督導管理中常常采取計算剩余藥品的方法評價患者是否服藥。該方法客觀、經濟、符合成本效益,但會受到諸多因素如患者忘帶藥瓶,為迎合醫生在復診前倒掉藥物的影響[9]。此外,該方法不能提供患者是否按時服藥,服藥假期(連續3 d或以上未服藥)等信息[10]。

2.2.3 開具處方率 通過檢查處方計算患者取藥量和次數,了解患者服藥情況。該方法客觀地反映了患者已經取藥,符合成本效益,但不能反映患者是否按時服藥,當患者在多個藥店或診所自行買藥時,計算藥物不準確。

2.2.4 電子藥盒監測法 向患者提供帶有服藥監控系統的藥瓶(盒),利用電子裝置,準確地記錄蓋子被打開的時間或藥物取出的時間,通過藥盒的特殊裝置(芯片)將取藥的時間和次數進行記錄,醫生定期將芯片取出與計算機相連,下載數據,分析患者服藥依從性的情況。該方法被認為是測量依從性最為客觀,準確的方法。該方法能從時間上評價患者是否按時取藥,但不能反映患者是否服藥。該方法需要一個完整的監控系統才能完成。

2.2.5 患者治療的結局評價 根據患者治療后某一特定結局指標來評價患者治療的依從性。如采用治愈率、規則治療率等作為患者治療依從性的結局評價指標。但治療結局受多種因素的影響,當患者出現治療不良結局時,除了要分析患者治療依從性問題外,還要分析藥物供應是否及時、有效,治療中是否出現嚴重藥物不良反應、或為耐藥結核病等因素的影響。

總之,沒有一種測量依從性的方法是最優的。要想全面、準確的評估患者治療的依從性,須因人而異,采取綜合性的方法。

3 依從性的影響因素

結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者同時受到兩種疾病的困擾,影響依從性的因素較為復雜。筆者將影響因素分為以下3個方面。

3.1 患者自身因素

3.1.1 社會人口學特征 患者的年齡、性別、職業、婚姻狀況、文化程度等對結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者治療的依從性的影響不一。烏干達的一項研究沒有顯示社會人口學特征對患者的治療依從性產生影響[12]。我國的一項研究發現文化程度和婚姻狀況對患者的依從性產生影響;文化程度低,離異或喪偶的雙重感染患者抗結核治療中斷治療率高[13]。對于單純的結核病患者,有研究顯示,年齡是患者治療依從性的影響因素,患者認為年齡已大,無需治療或加上年老體弱,服藥不良反應較大,往往較易自動停藥或拒絕治療[14-15]。

3.1.2 患者對疾病的認知 患者對疾病嚴重程度和危害性不了解、對服藥相關知識不恰當的理解或缺乏對堅持服藥重要性的認識,出現藥物不良反應后對治療沒有信心都可能導致患者治療的不依從[16]。印度一項研究顯示,結核分枝桿菌和 HIV雙重感染患者在抗結核治療強化階段不依從的主要危險因素是缺乏結核病知識,一旦感覺癥狀好轉就自行停藥[17]。

3.1.3 患者的行為習慣 患者的行為習慣與依從性密切相關。結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者中,吸毒患者經常是居無定所,流動性較大,加之經常受到社會的歧視,很大程度上影響了患者的依從性,使患者不能按時服藥[18]。泰國的一項研究中發現吸煙是導致結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者中斷治療重要的危險因素(AOR=2.3,95%CI 1.3-4.1)[19]。但是也有研究顯示吸煙、飲酒等行為習慣與患者的治療依從性無關,這些因素混淆了其他真正影響患者治療依從性的因素。

3.1.4 患者的心理狀況 家庭和社會的歧視,使患者出現焦慮、情緒緊張而影響服藥。結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者往往具有很強的恥辱感[20],通常由AIDS產生的恥辱感要遠遠強于由結核病產生的恥辱感,患者害怕被鄰居發現自己患有艾滋病,經常延遲就診或中斷治療。尼日利亞的研究顯示,結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者中斷治療的原因之一是自身的恥辱感及社會的歧視[21]。

3.1.5 患者自身的健康狀況 患者自身的健康狀況是影響依從性的重要因素。體弱多病者,在長期的慢性病治療過程中,服用藥物數量多,加之藥物可能會產生不良反應,往往難以耐受。泰國的一項研究對雙重感染出現的癥狀進行評分,每條癥狀為1分,無癥狀為0分,最多的得分為25分,癥狀得分大于15分是患者中斷治療的危險因素(AOR=3.4,95%CI 1.4-8.0)[19]。當患者患有其他疾病或合并癥時,也容易出現不依從。

3.2 治療相關的因素

3.2.1 兩種治療和治療方案的影響 結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者受到2種疾病的困擾,依從性往往較低。泰國的一項研究顯示,在同時接受抗結核和抗病毒治療的101例雙重感染患者中,僅有62例(61.4%)患者完成了結核病的治療,導致患者死亡的重要危險因素為低依從性[22]。治療方案的復雜程度包括治療時間的長短、服藥量的多少、頻次、服藥期間的飲食要求等。治療方案越復雜,患者對治療越缺乏信心,導致依從性下降。在一項對76個試驗的系統綜述中,Claxton等[23]發現依從性和服藥頻數呈負相關。賀永鴻等[24]報道固定劑量復合劑因為減少了藥片數量而使肺結核患者的依從性大大提高。Gebremariam等[25]的定性研究中,雙重感染患者稱藥物負擔是治療過程中面臨的最大挑戰,他們稱自己變成了“藥匣子”。

3.2.2 藥物不良反應 藥物不良反應是造成患者治療依從性下降的一個重要因素[26-27]。我國的一項研究中共觀察了332例結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者,抗結核治療藥物不良反應的總體發生率達到了81.6%[28]。結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者抗結核治療不良反應發生率較單純結核高,持續時間更長。泰國的一項研究顯示：44.6%的結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者在治療過程中都會出現不良反應,尤其是在剛開始接受抗結核治療的前2個月[22]。Gebremariam等[25]通過定性研究發現超過1/2的雙重感染患者在治療過程中出現了不良反應,患者由于無法耐受,間斷服藥,造成了依從性的下降。

3.3 社會因素

3.3.1 經濟狀況 我國對肺結核患者實施了免費的檢查和治療政策,但是范圍有限,治療過程由于不良反應而產生的一系列的檢查、治療相關費用往往使患者難以承受。要玉霞等[15]報道家庭收入狀況是影響肺結核患者規律服藥依從性的重要因素,家庭收入狀況在貧困地區中屬于上等水平的,正規服藥率達62.5%;屬于下等水平的,正規服藥率僅為16.1%,兩者差異有統計學意義。泰國的一項研究中,將結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者家中是否擁有冰箱作為富有的標志,發現那些家中擁有冰箱的患者依從性更高,中斷治療率較低(AOR=0.4,95%CI 0.2-0.7)[19]。

3.3.2 社會支持 研究顯示當患者能從社會和家庭獲得幫助和支持時,患者的依從性較好[29]。結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者一旦缺乏社會支持,就有意掩蓋自己的服藥行為,不按時服藥。也有的患者可能拖延病情,不去診所就診。

3.3.3 機構間的合作和適宜的患者管理 建立機構間合作機制在結核分枝桿菌和HIV雙重感染防治工作起著至關重要的作用[30]。結核病和AIDS防治機構應盡量為患者提供“一站式”的服務,減少患者轉診和丟失,提高患者的治療依從性。南寧市第四人民醫院整合AIDS和結核病醫療專業小組[31],跟蹤管理患者104例,丟失率僅為4.8%,顯示了其管理模式的良好效果。

4 提高患者治療依從性的措施

4.1 以患者為中心的關懷策略 治療前醫療衛生人員根據患者的社會人口學特征等進行全面評估治療依從性的影響因素;對患者開展依從性的健康教育,使其正確認識兩種疾病,減輕或消除焦慮和恥辱感;向患者提供用藥相關知識、藥物不良反應等信息。南寧市第四人民醫院對18例結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者開展全程督導的健康教育,患者均能按時回院復診取藥,大大提高了患者的依從性[32]。鼓勵患者改變不良的生活習慣,加強自身鍛煉,不斷的提高身體素質,增強自身免疫力。

4.2 優化治療相關的策略 對結核分枝桿菌和HIV雙重感染患者使用高效的抗結核藥物,由結核病和AIDS專家小組為患者制定個性化的治療方案,合理的整合抗結核和抗病毒治療。南非的一項研究顯示,在以家庭為基礎的治療過程中,合理的整合抗結核和抗病毒治療后患者的依從性達到了93%,服用的抗病毒治療藥物達到了99%[33]。加強對患者的督導,WHO提出直接面試下的短程化療(directly observed treatment,short-course,DOTS)作為提高患者治療依從性的重要措施。督導服藥是保障患者規律用藥,完成療程的重要前提。林勇明等[34]報道在肺結核病人的治療過程中有專人督導,尤其由村醫、上級醫生(縣級結核病防治醫生和鄉鎮衛生院防癆醫生)督導患者次數越多的患者出現漏服藥或中斷治療的比例明顯較少(χ2值分別為4.12、8.29和8.16,P值均＜0.05)。

4.3 社會經濟支持策略 經濟支持是提高患者治療依從性的重要措施。通過給患者提供交通補助,免除患者肝功能檢查的費用,大大提高了患者的依從性[18]。提供現金激勵的以社區為基礎的直接面試下的異煙肼預防性治療顯示了89%的治療完成率[35]。社會支持與患者的依從性密切相關[36]。對于結核分枝桿菌和HIV雙重感染的患者,家庭和社會應給予更多的關愛,激勵患者增強其戰勝疾病的信心。

[1]WHO.Global tuberculosis control 2010.Geneva：World Health Organization,2010.

[2]UNAIDS.2010 report on the global AIDS epidemic.Geneva：Joint United Nations Programme on HIV/AIDS,2010.

[3]Narain JP,Raviglione MC,Kochi A.HIV-associated tuberculosis in developing countries：epidemiology and strategies for prevention[J].Tuber Lung Dis,1992,73(6)：311-321.

[4]Ngamvithayapong J,Winkvist A,Diwan V.High AIDS awareness may cause tuberculosis patient delay：results from an HIV epidemic area,T hailand[J].AIDS,2000,14(10)：1413-1419.

[5]Rocha M,Pereira S,Ferreira L,Barros H.T he role of adherence in tuberculosis HIV-positive patients treated in ambulatory regimen[J].Eur Respir J,2003,21(5)：785-788.

[6]Sabaté E.Adherence to long-term therapies：evidence for action[M].Geneva：World Health O rganization,2003.

[7]Vermeire E,Hearnshaw H,Van Royen P,Denekens J.Patient adherence to treatment：three decades of research.A comprehensive review[J].J Clin Pharm Ther,2001,26(5)：331-342.

[8]Gill CJ,Hamer DH,Simon JL,T hea DM,Sabin LL.No room for complacency about adherence to antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa[J].AIDS,2005,19(12)：1243-1249.

[9]Hirsch-M overman Y,Daftary A,Franks J,Colson PW.Adherence to treatment for latent tuberculosis infection：sy stematic review of studies in the US and Canada[J].Int J Tuberc Lung Dis,2008,12(11)：1235-1254.

[10]Osterberg L,Blaschke T.Adherence to medication[J].N Engl J M ed,2005,353(5)：487-497.

[11]常發輝.103例肺結核病人尿液中口服抗結核藥物檢測[J].江蘇預防醫學,1999,10(1)：24-25.

[12]Amuha MG,Kutyabami P,Kitutu FE,Odoi-Adome R,Kalyango JN.Non-adherence to anti-TB drugs among TB/HIV coinfected patients in M barara Hospital Uganda：prevalence and associated factors[J].Afr Health Sci,2009,9 Suppl 1：S8-15.

[13] 周林,陳磊,王倪,劉二勇,何金戈,劉飛鷹,王巧智,薛曉.影響結核分枝桿菌/艾滋病病毒雙重感染患者抗結核治療轉歸的非治療因素[J].中國防癆雜志,2010,32(9)：539-542.

[14]高翠南.肺結核病人規則服藥依從性的探討[J].中國防癆雜志,2002,24(5)：273-274.

[15]要玉霞,成詩明,呂青,杜昕.貧困地區肺結核患者規則服藥依從性影響因素[J].醫藥論壇雜志,2006,27(9)：37-39.

[16]Marinker M,Sharp M.From compliance to concordance：achieving shared goals in medicine taking[M].London：Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and Merck Sharp&Dohme,1997.

[17]Sardar P,Jha A,Roy D,Roy S,Guha P,Bandyopadhy ay D.Intensive phase non-compliance to anti tubercular treatment in patients with HIV-T B coinfection：a hospital-based cross-sectional study[J].J Community Health,2010,35(5)：471-478.

[18] 王冬梅,楊一博,黃小迅,周林,王雪靜,成詩明,賴鈺基,劉二勇,張拓紅.T B/HIV雙重感染治療藥物不良反應監測處理和治療依從性探討[J].中國預防醫學雜志,2010,1(5)：520-522.

[19]Kittikraisak W,Burapat C,Kaewsa-Ard S,Watthanaamornkiet W,Sirinak C,Sattayawuthipong W,Jittimanee S,Pobkeeree V,Varma JK.Factors associated with tuberculosis treatment default among HIV-infected tuberculosis patients in Thailand[J].T rans R Soc Trop Med Hyg,2009,103(1)：59-66.

[20]Jittimanee SX,Nateniyom S,Kittikraisak W,Burapat C,Akksilp S,Chumpathat N,Sirinak C,Sattayawuthipong W,Varma JK.Social stigma and knowledge of tuberculosis and HIV among patients with both diseases in Thailand[J].PLoS One,2009,4(7)：e6360.

[21]Daniel OJ,Alausa OK.T reatment outcome of TB/HIV positive and TB/HIV negative patients on directly observed treatment,short course(DOTS)in Sagamu,Nigeria[J].Niger J Med,2006,15(3)：222-226.

[22]Tansuphasawadikul S,Saito W,Kim J,Phonrat B,Dhitavat J,Chamnachanan S,Pitisuttithum P.Outcomes in HIV-infected patients on antiretroviral therapy with tuberculosis[J].Southeast Asian J T rop M ed Public Health,2007,38(6)：1053-1060.

[23]Claxton AJ,Cramer J,Pierce C.A sy stematic review of the associations between dose regimens and medication compliance[J].Clin T her,2001,23(8)：1296-1310.

[24]賀永鴻,成詩明,陳誠.固定劑量復合劑治療肺結核患者依從性調查與分析[J].中國防癆雜志,2006,28(3)：129-132.

[25]Gebremariam MK,Bjune GA,Frich JC.Barriers and facilitators of adherence to TB treatment in patients on concomitant T B and HIV treatment：a qualitative study[J].BMC Public Health,2010,10：651.

[26]Awofeso N.Anti-tuberculosis medication side-effects constitute major factor for poor adherence to tuberculosis treatment[J].Bull World Health Organ,2008,86(3)：B-D.

[27] 朱建福,王偉炳,王法弟,沈偉,王學才,徐海濤,張國慧,徐飚.結核病患者治療依從性及影響因素分析[J].中國公共衛生,2007,23(6)：691.

[28]周林,陳磊,賴鈺基,王倪,劉二勇,何金戈,劉飛鷹,王巧智.T B/HIV雙重感染患者抗結核治療藥物不良反應分析[J].中國防癆雜志,2011,33(2)：77-81.

[29]Rowe KA,Makhubele B,Harg reaves JR,Porter JD,Hausler HP,Pronyk PM.Adherence to TB preventive therapy for HIV-positive patients in rural South Africa：implications for antiretroviral delivery in resource-poor setting s?[J].Int J Tuberc Lung Dis,2005,9(3)：263-269.

[30] 成詩明,汪寧,王雪靜,萬利亞,王林,周林,賴鈺基,張福杰,李東民,馬士文,劉剛,華建昭,劉劍君.艾滋病合并結核病患者發現與治療管理——衛生部T B/HIV雙重感染防治試點經驗[G].北京：2008年中國防癆協會臨床委員會、基礎委員會學術研討會論文集,2008.

[31]湯卓,黃紹標,韋彩云,杜麗群,許萱荷.艾滋病合并結核病患者的現狀調查及管理[J].廣西醫學,2009,31(2)：240-241.

[32]黃翠英,潘彩芳,杜麗群,韋彩云,許日波.HIV/T B雙重感染病人全程督導健康教育模式[J].內科,2009,4(1)：3-5.

[33]Gandhi NR,M oll AP,Lalloo U,Pawinski R,Zeller K,Moodley P,M eyer E,Friedland G;T ugela Ferry Care and Research(TFCaRes)Collaboration.Successful integration of tuberculosis and HIV treatment in rural South Africa：the Sizonq'oba study[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2009,50(1)：37-43.

[34]林勇明,嚴非,陳求揚,劉曉云,吳能鍵.肺結核病患者治療依從性影響因素分析[J].中國公共衛生,2006,22(12)：1468-1469.

[35]Lorvick J,T hompson S,Edlin BR,Kral AH,Lifson AR,Watters JK.Incentives and accessibility：a pilot study to promote adherence to TB prophylaxis in a high-risk community[J].J Urban Health,1999,76(4)：461-467.

[36]Dimatteo M R.Social support and patient adherence to medical treatment：a meta-analysis[J].Health Psychol,2004,23(2)：207-218.

中國全球基金結核病項目實施性研究課題(NO.TB09-006)

成詩明(smcheng@chinatb.org)

2011-04-19)

(本文編輯：薛愛華)