加拿大多倫多肺移植新進(jìn)展(附視頻)

(編者按:本文根據(jù)Waddell教授在2010年第5屆全國(guó)心肺移植高級(jí)研討會(huì)上講課內(nèi)容歸納整理)

自1983年多倫多總院肺移植團(tuán)隊(duì)完成世界上第1例成功的肺移植以來(lái)，該院肺移植中心每年(1983年至2008年5月)的手術(shù)例數(shù)穩(wěn)步增長(zhǎng)，受者術(shù)后病死率明顯下降。肺移植手術(shù)適應(yīng)證的前三項(xiàng)疾病分別為慢性阻塞性肺疾病(33%)、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(31%)和囊性纖維化(22%)，這類(lèi)疾病患者的總體中位存活時(shí)間達(dá)6．9年，而國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)肺移植受者總體中位存活時(shí)間只有5．3年(1994 年1月至2008 年6月)［1］。

1 手術(shù)禁忌證的突破

既往認(rèn)為肺移植禁忌證包括多重耐藥菌群定植、惡性腫瘤、胸部手術(shù)史、心血管疾病、再次移植、呼吸機(jī)依賴(lài)和年齡等［2］。然而，由于多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)敢于挑戰(zhàn)極限，在諸多禁忌證方面采取相應(yīng)對(duì)策，目前的手術(shù)適應(yīng)證已明顯放寬。

(1)多重耐藥菌群定植:開(kāi)展肺移植的早期階段，感染性疾病是肺移植的絕對(duì)禁忌證，隨著技術(shù)的進(jìn)步，這一類(lèi)疾病也逐漸納入肺移植適應(yīng)證。例如目前在囊性纖維化患者已常規(guī)開(kāi)展肺移植治療，而且其遠(yuǎn)期存活率不低。其他如假單胞菌屬、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌、結(jié)核、真菌甚至洋蔥伯克霍爾德菌感染患者，多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)已有多例成功的案例。

(2)惡性腫瘤:惡性腫瘤活動(dòng)期一向是肺移植手術(shù)禁忌證，然而，在原發(fā)性肺癌(如細(xì)支氣管肺泡癌)和肺部轉(zhuǎn)移腫瘤(如轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤)［3］方面，多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)都有新的突破。經(jīng)過(guò)努力，細(xì)支氣管肺泡癌患者肺移植術(shù)后遠(yuǎn)期存活率接近國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)的平均水平，對(duì)于Ⅰa期肺癌患者，甚至高于平均水平。

(3)再次移植:這類(lèi)受者一般預(yù)后較差，然而，隨著移植技術(shù)的發(fā)展及合適患者的選擇，再次移植受者的預(yù)后已有明顯改善。盡管如此，對(duì)于急性原發(fā)性移植物衰竭患者而言，預(yù)后仍不容樂(lè)觀(guān)［4］。我們認(rèn)為，再次移植的適應(yīng)證可包括慢性移植物衰竭但一般狀況穩(wěn)定并除外其他臟器衰竭。

其他如胸部手術(shù)史及合并心血管疾病等的受者，盡管相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較大，但若早期、及時(shí)干預(yù)，其肺移植后受者預(yù)后仍在可控范圍內(nèi)。

2 肺移植過(guò)渡橋梁——Novalung?

鑒于體外膜肺氧合(ECMO)的諸多并發(fā)癥，德國(guó)學(xué)者研制出新型膜氧合裝置——Novalung?，且已在歐洲及北美成功應(yīng)用于臨床［5］。這一裝置如同小型的ECMO，其特點(diǎn)是管道流量大(0．5 ～4．5 L/min)、血流阻抗小(1．5 L/min時(shí)僅6 mm Hg或0．798 kPa)、激活全血凝血時(shí)間維持在120～140 s、使用時(shí)間長(zhǎng)，而且僅依靠心臟泵血，因此無(wú)需體外人工血泵，對(duì)血細(xì)胞的損傷也較ECMO小。它有3種模式，第1種是動(dòng)－靜脈通路，可改善高碳酸血癥;第2種是靜－靜脈通路，可改善低氧血癥;倘若患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，則可采用第3種模式即靜－動(dòng)脈通路，兼有以上兩者優(yōu)點(diǎn)。除第1種無(wú)需泵壓外，后兩種需低泵壓維持。這種裝置多應(yīng)用于等待移植名單上的危重患者，可改善其高碳酸或低氧狀態(tài)，使之安全過(guò)渡到肺移植，因此可大大降低肺移植受者在等待移植期間的病死率。

3 器官短缺的應(yīng)對(duì)策略

在一份加拿大安大略省1991—2009年器官移植統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的報(bào)告中，我們可以發(fā)現(xiàn)，如今的移植總量和等待移植人數(shù)較20年前已翻了一番，然而，每年的供者數(shù)量卻無(wú)多大改觀(guān)，因此，器官短缺造成的移植危機(jī)可謂日趨嚴(yán)重。肺移植的情勢(shì)同樣不容樂(lè)觀(guān)。在應(yīng)對(duì)移植危機(jī)方面，多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)有著自己獨(dú)到的應(yīng)對(duì)策略［6］。

(1)地域性擴(kuò)展:加拿大人口有限，供者來(lái)源并不豐富，針對(duì)此點(diǎn)，加拿大政府聯(lián)合美國(guó)政府采取了一項(xiàng)“北美合作”的策略，如此，加拿大將供肺來(lái)源擴(kuò)大到了美國(guó)加利福尼亞和阿拉斯加等地。

(2)邊緣性供者:隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，臨床能夠應(yīng)對(duì)許多術(shù)后可能發(fā)生的并發(fā)癥，因此，邊緣性供者也越來(lái)越多應(yīng)用于肺移植，而效果比想象中的好。

(3)尺寸匹配:若供肺偏大，可考慮肺葉移植或移植后肺減容術(shù)，最大限度地減少因供受者尺寸不匹配而取消移植的情況發(fā)生。

(4)心死亡供者:由于法律體系的完善，部分心死亡患者經(jīng)診斷亦可進(jìn)入捐獻(xiàn)程序，增加了供者來(lái)源。多倫多總院肺移植中心已有多例成功的病例，而且這些受者的預(yù)后良好。

(5)供肺離體評(píng)估和處理:既往在供肺取下后隨即評(píng)估，并作出是否采用的判斷，如可用于肺移植則經(jīng)低溫保存(cold static preservation)進(jìn)一步處理。然而，這種評(píng)估程序?qū)τ诜喂δ艿墓烙?jì)不充分，大量的供肺因此被棄用。因此，研究者們對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，采取在取下供肺后立即進(jìn)行低溫保存，再進(jìn)行肺功能離體評(píng)估。這種方法亦適用于心死亡供者，只有那些完全不適合移植的供者被排除在外。在多倫多，研究者們發(fā)明了一種新的供肺離體評(píng)估和處理的方法，極大地減少了棄用供肺的數(shù)量。這種新技術(shù)叫做離體肺灌注(ex vivo lung perfusion)系統(tǒng)［7］，它類(lèi)似于體外循環(huán)裝置，增加了一條去氧合通路，去氧合的氣體包含86%的氮?dú)狻?%的二氧化碳和6%的氧氣。在裝置中流轉(zhuǎn)的不是血液，而是自主研發(fā)的灌注液——Acellular Steen液。實(shí)驗(yàn)研究表明在低溫保存后采用離體肺灌注，不僅可延長(zhǎng)供肺保存時(shí)間，而且能減少由冷缺血造成的肺損傷。在大量實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，多倫多肺移植團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了人類(lèi)離體肺灌注的研究，盡管總灌注保存時(shí)間比較長(zhǎng)，達(dá)6～17 h，然而，經(jīng)過(guò)灌注保存之后，肺功能不僅沒(méi)有下降，甚至較供肺剛?cè)∠聲r(shí)還有明顯提高。加上使用IL-10對(duì)“損傷肺”進(jìn)行基因治療，并利用基因芯片檢測(cè)供肺的多細(xì)胞因子mRNA表達(dá)水平，從而預(yù)測(cè)患者肺移植術(shù)后的存活情況。研究表明，使用經(jīng)離體肺灌注處理的部分既往被認(rèn)為是“不合格”供肺的受者，其遠(yuǎn)期存活率與常規(guī)肺移植后存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．68)。不難發(fā)現(xiàn)，低溫保存結(jié)合離體肺灌注更有利于供肺的保存，可減少肺損傷，改善受者術(shù)后存活率。這項(xiàng)技術(shù)在多倫多總院已成功應(yīng)用于臨床，其他器官移植如肝移植、腎移植等均能借鑒此技術(shù)。相信這一技術(shù)在未來(lái)必將把肺移植帶入一個(gè)新紀(jì)元。

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2 Hosenpud JD，Bennett LE，Keck BM，et al．The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:eighteenth official report-2001［J］．J Heart Lung Transplant，2001，20(8):805-815．

3 Shargall Y，Pakhale S，Chamberlain D，et al．Bilateral lung transplantation for metastatic leiomyosarcoma［J］．J Heart Lung Transplant，2004，23(7):912-915．

4 Scully BB，Zafar F，Schecter MG，et al．Lung retransplantation in children:appropriate when selectively applied［J］．Ann Thorac Surg，2011，91(2):574-579．

5 Fischer S，Hoeper MM，Tomaszek S，et al．Bridge to lung transplantation with the extracorporeal membrane ventilator Novalung in the veno-venous mode:the initial Hannover experience［J］．ASAIO J，2007，53(2):168-170．

6 Pierre AF，Sekine Y，Hutcheon MA，et al．Marginal donor lungs:a reassessment［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2002，123(3):421-427，427-428．

7 Yeung JC，Cypel M，Waddell TK，et al．Update on donor assessment，resuscitation，and acceptance criteria，including novel techniques—non-heart-beating donor lung retrieval and ex vivo donor lung perfusion［J］．Thorac Surg Clin，2009，19(2):261-274．