我國結核病研究概況

成詩明

一、結核病研究面臨的形勢

自1882年發現結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）是結核病的致病菌后，結核病的疫苗（卡介苗）、Mtb痰涂片抗酸染色方法和抗結核藥品的相繼問世，使結核病的預防、診斷和治療的方法發生了改變，特別是20世紀40至50年代，多種抗結核化學藥品的不斷發明和應用，使得我國乃至全球結核病的發病率和死亡率急劇下降。到20世紀80年代末，一些發達國家認為結核病已經達到了基本控制，忽視了結核病感染和傳播的危害程度，以及結核病控制的長期性和艱巨性，將結核病控制的機構撤銷、經費削減、人員解散。在我國，結核病被人們認為是“白色瘟疫”、“十癆九死”的疾病，也被認為是“病因清楚、防有措施、治有辦法”的疾病；近年來人們對結核病的警覺性也開始松懈，只有很少的結核病防治科學工作者熱衷于結核病的研究。事實上，經過人類長期與結核病的斗爭，結核病疫情的嚴重程度盡管有了大幅度的下降，但結核病的感染和發病問題沒有得到根本的解決。目前，全球結核菌感染人數達到20億，每年新發結核病患者達到900萬。2000年全國結核病流行病學抽樣調查顯示，我國全人群 Mtb感染率達到44.5%。2010年世界衛生組織 （WHO）結核病監測報告估算：我國結核病發病人數130萬（結核病發病率96／10萬），其中涂陽肺結核發病人數58萬（涂陽肺結核發病率45／10萬）。2005—2009年，我國結核病發病率年下降率僅為1%。我國耐多藥結核病（MDR-TB）疫情嚴重，2007—2008年全國耐藥結核病基線調查結果顯示：肺結核耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%，據此估算我國每年新發耐多藥肺結核患者12萬例，其中80%為農村患者。我國流動人口日益增多，從西部向東部地區流動、從農村向城市流動、從結核病疫情高的地區向低的地區流動，使我國結核病發病和流行規律變得十分復雜。Mtb與艾滋病病毒（HIV）雙重感染已經成為我國部分地區結核病控制的突出問題。

為此，我國人群Mtb感染率和結核病發病率高，肺結核傳染源多，致使人群Mtb新發和再發感染不斷出現。目前，全國實施卡介苗普種已有20余年，該疫苗對兒童重癥結核（包括結核性腦膜炎、粟粒性肺結核）有一定的效果，但對成人結核缺乏有效的保護性。目前，全球也沒有一種新的、更好的疫苗來替代卡介苗；加之被廣泛應用的痰涂片抗酸染色顯微鏡檢測法敏感度不盡人意，導致結核病的漏診、誤診，并不斷傳播；現有的抗結核藥品已經使用了幾十年，隨著耐藥結核病的廣泛出現，使結核病患者的聯合治療方案從過去的2種藥品增加到現在的≥4種藥品的聯合使用，患者使用抗結核藥品種類多、治療時間長，導致不良反應嚴重、依從性差、管理難度大，成為肺結核治療失敗和耐多藥結核病發生的主要原因。綜上所述，我國結核病控制面臨許多問題，結核病研究形勢嚴峻。特別是結核病預防、診斷和治療的許多科技問題沒有解決。正如WHO提到的，“如果沒有新的結核病診斷方法、新的疫苗和新的藥物，結核病最終難以加速控制和消滅”。

二、我國結核病應用性研究的進展

自20世紀50年代開始，我國結核病防治科學工作者在結核病的流行病學、肺結核患者的發現、治療管理等方面開展了許多應用性研究，為國家結核病防治策略和措施的制定、分析和解決結核病防治工作的實際問題起到了重要作用。但是，由于長期經費不足，人力資源有限，全國結核病研究進展緩慢，基礎薄弱。21世紀初，國務院下發了《全國結核病防治規劃（2001—2010年）》，明確提出了加強結核病應用性研究是國家結核病防治規劃的主要措施之一，衛生部在《全國結核病防治規劃（2001—2010年）2006—2010年實施計劃》中，提出了完善中國結核病防治規劃應用性研究管理機制，加強應用性研究的管理并積極推廣應用性研究成果。2001年，世界銀行貸款／英國贈款（WB／DFID）中國結核病控制項目，將結核病應用性研究納入中央級和省級貸款協定；將現代結核病控制策略（DOTS）實施質量的研究、抗結核藥物固定劑量復合劑（FDC）在國家結核病防治規劃中的應用研究、涂陰肺結核病患者的免費診斷和治療可行性研究、Mtb與HIV雙重感染流行病學和結核病社會學評價等內容納入了國家級實施研究的優先領域，對16個貸款省也確定了多個結核病研究的優先領域。2006年，全球基金中國結核病控制項目在流動人口結核病、MDR-TB及Mtb與HIV雙重感染防治項目中，將DOTS策略實施質量與評價、流動人口結核病管理模式、MDR-TB及 Mtb與HIV雙重感染患者的治療與管理、抗結核藥物治療不良反應監測、監獄和學校結核病控制策略、涂陽肺結核患者密切接觸者研究、鄉鎮查痰點提高結核病檢出率評價、激勵機制在國家結核病防治規劃的應用、結核病診治與“新農合”結合等先后列為全國結核病應用性研究的優先領域。2001—2010年，以上兩大項目投入研究經費近3000萬元，發表各類結核病研究論著和專著150余篇（冊）。多項研究成果為制定國家結核病防控策略提供了重要依據，如FDC在國家結核病防治規劃中的應用研究、涂陰肺結核病患者的免費診斷和治療、結核病社會學評價、激勵機制在國家結核病防治規劃中的應用，以及鄉鎮查痰點提高結核病檢出率評價等。為了加強結核病應用性研究的管理，確定結核病應用性研究的優先領域，審議結核病應用性研究的立項課題，分析和總結結核病研究的成果，于2002年成立了中國結核病應用性研究管理委員會和倫理委員會，保障了我國結核病應用性研究的有效運行。

2009年中國衛生部與比爾及梅琳達·蓋茨基金會結核病防治項目啟動，該項目是建立在以應用性研究為基礎、基于社區人群為目標的創新項目，投入經費達3000余萬美元。其總目標是在我國開發和驗證“應用新工具及創新的衛生服務提供方式加強結核病控制”的新模式。該項目內容包括應用新的工具加強結核病診斷，應用新技術加強結核病患者管理，建立專科醫院與疾病預防控制系統合作治療、管理結核病患者的新模式，建立提供高質量FDC和二線抗結核病藥品的系統等4個方面。除此之外，在國家其他科技支撐計劃中，多所大學、科研院所及企業也開展了有關結核病的研究，多個機構與WHO、國際防癆與肺部疾病聯合會（UION）等其他國際組織也開展了部分結核病的應用性研究，許多研究成果在國際會議上交流和參展。

三、我國結核病研究的困難和問題

目前，我國結核病的流行特征為：全國肺結核患病率高、下降緩慢，西部明顯高于東部地區，農村明顯高于城市；老年人患病率高，在肺結核患者中無癥狀患者的比例明顯增多。盡管已經開展了許多控制結核病的實施性研究，探討了防治工作中的困難和問題。但是，由于全國人群感染基數大，區域發展不平衡，對各地區影響肺結核疫情變化的相關因素（包括病原學與傳播、人體免疫狀態、社會經濟環境等）不甚清楚，難以制定適合不同地區需要的干預措施，影響了結核病控制的效果。不僅如此，由于結核病的許多科技基礎問題不清楚，成為結核病疫苗、診斷試劑和新藥品研發的瓶頸。這些科學難點之一是Mtb的致病機制尚不完全明確，部分人感染Mtb后可以在某個時候發病，部分人Mtb長期潛伏存在；部分結核病患者治愈后可再次被相同菌種感染發病，或體內殘存的Mtb復活發病，導致人體一旦感染Mtb后不能消除，成為發病的隱患。其二是宿主的免疫保護機制尚不完全清楚，而Mtb的感染和發病與人體的免疫保護作用有十分重要的關系。再者是Mtb與宿主的相互作用機制不十分清楚等。

目前，我國結核病的研究遠不能滿足我國結核病防控工作的需要。一些應用性研究的成果，由于受到時間、地域和人群的影響，沒有有效地在全國推廣應用；同時，多年來研究基礎相對薄弱，經費投入少，研究機構條件差、能力不足，高尖人才和學科帶頭人缺乏，研究團隊分散、研究的重點問題不突出或是重復研究，沒有建立國家統一協調管理的、有效的結核病研究的成果評價和轉化機制，使全國結核病基礎研究進展緩慢。

四、我國結核病研究的展望

2006年，WHO提出的全球遏制結核病策略的愿景是要創造一個沒有結核的世界。這一宏偉的愿景目標是指到2050年全球結核病的發病率下降到1／100萬。這一目標的實現，需要將結核病的發病率以每年16%的速度下降。為實現這個目標，每一位結核病防治和研究工作者責無旁貸。2008年，國務院設立“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”結核病研究科技專項。該項目通過加強組織領導和統籌協調、集成科技力量和優勢資源、建立多元化投融資機制，以及促進“產、學、研、用”深度結合的研究模式、加快創新人才隊伍和基地建設，全面提高我國結核病研究和控制水平；使結核病基礎研究、應用基礎研究、新技術開發、成果轉化和應用推廣緊密結合，探索加快科技成果轉化為生產力的新途徑，直接應用于我國結核病防治實踐，加速結核病發病率和死亡率的下降。為此，圍繞“尋找快速、敏感和特異度高的結核病診斷方法、研發保護性強的新型疫苗、開發高效的新的抗結核藥物”三大關鍵問題展開了一系列研究工作。

今后，應該不斷加大政府對結核病研究的投入，建立長效研究機制，集中全國優勢力量，動員疾病預防控制部門、科研院所、大專院校、企業等加入到結核病研究團隊中，善于吸納和引進國外結核病研究優秀人才，提高我國結核病科學研究水平；繼續加強結核病的應用性研究，著力解決結核病防治服務中急需解決的困難和問題，研究和掌握不同地區結核病的流行規律和發病特點，提高綜合防控結核病的能力和水平；抓住契機，加速結核病的基礎研究，深入認識結核病的病因、發病和致病機制，為研發具有自主知識產權的結核病疫苗和藥物奠定理論基礎；加快成果轉化、應用，將預防、診斷和治療的新技術、新方法、新產品及早地應用到結核病防治實踐中，發揮研究成果的最大效能，以實現最終目的。