曲普瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟女童的療效觀察

朱周樺, 張敏

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central p recocious puberty,ICPP)是由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)過早啟動所致的內(nèi)分泌疾病,女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征,骨齡提前,患兒開始身高較同齡兒高,但因骨骺提前融合而使患兒過早停止生長,致成年后往往較正常人矮小。治療ICPP的主要目的是控制和減緩第二性征成熟程度和速度,延緩女孩月經(jīng)初潮;減緩骨齡進展,逐漸使其與實際年齡相一致,改善最終成年后身高[1],同時恢復(fù)兒童實際生活年齡應(yīng)有的心理行為[2]。國內(nèi)近年廣泛選用長效促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing horm one agonist,GnRH a)作為治療ICPP的首選藥物[3]。本院兒科內(nèi)分泌門診用曲普瑞林治療12例ICPP女童,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005-04/2009-06常熟市第一人民醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診收治ICPP女童12例,治療前發(fā)育年齡(7.4±0.3)歲,治療開始時年齡(9.5±1.5)歲,骨齡(10.9±1.7)歲;治療前按骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(height SDS for bone age,H tSDSBA)-1.3±0.4;預(yù)測成年身高(predicted adult height,PAH)(155.1±5.1)cm;乳房發(fā)育 TannerⅡ期 5例,TannerⅢ期 6例,TannerⅣ期 1例;出現(xiàn)陰毛1例;出現(xiàn)初潮1例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中樞性(真性)性早熟診治指南中ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)女童;(3)8歲前乳房發(fā)育或10歲前月經(jīng)初潮;(4)促性腺激素釋放激素(luteinizinghormone releasinghormone,LHRH)激發(fā)試驗:促黃體生成素(luteinizinghormone,LH)峰值>12 IU/L或LH 峰值/促卵泡素(follicle-stim ulating hormone,FSH)峰值>0.7;(4)卵巢增大:B超下見卵巢容積>1m L;多個卵泡直徑>4 mm;(5)骨齡大于實際年齡。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) MRI或CT檢查有腦、腎上腺和卵巢器質(zhì)病變。

1.5 治療方法 每例患兒均用曲普瑞林凍干粉(商品名:達菲林,博福-益普生(天津)制藥有限公司,批號:V 020)治療。開始劑量為80～100μg/kg(最大量不超過3.75mg),肌肉注射,每28～35天注射1次。根據(jù)性腺抑制與身高增長情況隨時調(diào)整劑量,在性腺抑制的前提下逐漸減量,以維持生長速率平均每年>4 cm。療程18～24個月。

1.6 觀察指標(biāo) 所有患兒每月測量身高、體質(zhì)量(由專人用同一量具測定),檢查第二性征;3～6個月后復(fù)查LH RH激發(fā)試驗和性激素水平;每6個月復(fù)查1次骨齡及盆腔B超(子宮、卵巢)。

1.7 療效判定方法 (1)骨齡評定用 Greulich-Py le圖譜法,骨齡指數(shù)=骨齡/生活年齡;(2)PAH用Bay ley-Pinneau;(3)H tSDSBA以2000年國內(nèi)女童身高資料參照值計算,H tSDSBA=(實測身高-同齡身高的均值)/同齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差;(4)體質(zhì)量指數(shù)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用臨床醫(yī)師統(tǒng)計學(xué)助手3.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理,計量資料以 x±s表示,治療前后的對比采用配對t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 第二性征的變化 所有病例經(jīng)曲普瑞林治療1個月后均出現(xiàn)乳房退縮、腺塊縮小等現(xiàn)象;子宮、卵巢容積在治療過程中均有不同程度縮小;1例有初潮者第1次用藥后1周出現(xiàn)少量陰道流血,未作特殊處理,2 d后停止,以后未再出現(xiàn)月經(jīng)。

2.2 LH RH激發(fā)試驗結(jié)果 治療6個月后所有患兒LH RH激發(fā)試驗回到青春期前水平。

2.3 治療前后骨齡、H tSDSBA、PAH、體質(zhì)量指數(shù)和身高的比較 見表1。

表1 治療前后骨齡、H tSDSBA、PAH、體質(zhì)量指數(shù)和身高的比較( x±s,n=12)

表1可見,治療后骨齡的增長明顯低于生活年齡的增長,治療后骨齡指數(shù)較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。治療后 H tSDSBA、PAH和體質(zhì)量指數(shù)較治療前有所上升,治療前后相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,0.05)。在治療過程中生長速率有逐漸下降趨勢,治療的前6個月生長速率減低不明顯,與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療7～12個月和治療13～24個月的生長速率均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.4 藥物副反應(yīng) 所有患兒均未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹及胃腸道反應(yīng)。

3 討論

ICPP是指因HPG軸提前發(fā)動致第二性征提早出現(xiàn),生長速率和骨齡成熟加快,最終因骨骺提早閉合而使患者成年身高受損。對ICPP的有效治療是抑制第二性征發(fā)育,同時能促進生長/成熟的正平衡。ICPP治療后的有效生長追趕應(yīng)體現(xiàn)在治療后身高年齡對骨齡的追趕(H tSDSBA的增加)和(或)生活年齡對骨齡的追趕(骨齡指數(shù)的減小)[5]。目前認(rèn)為GnRH a是治療ICPP的有效藥物[6]。

正常女性LH呈現(xiàn)以90 m in 1次的脈沖式分泌釋放,它們是受GnRH脈沖分泌控制所致。天然的GnRH在循環(huán)中數(shù)分鐘即被肽酶分解。GnRHa是在天然的GnRH分子結(jié)構(gòu)上進行修飾而合成的一種肽類物質(zhì),它比GnRH對GnRH受體具有更高的親和力,同時不易被降解,藥物與受體解離時間亦延長,因而增加其生物活性和延長其半衰期,能持續(xù)作用于受體產(chǎn)生受體降調(diào)節(jié),而使垂體分泌LH的細(xì)胞對GnRH去敏感而致LH分泌受抑;同時更重要的是涉及受體后的負(fù)反饋機制激活通路被阻斷[5]。因LH分泌受抑則使性腺合成和分泌甾體的信號中斷,從而使性激素水平顯著下降,從而抑制性腺功能。從本研究中可以看到,經(jīng)曲普瑞林治療后患者乳房縮小,子宮、卵巢容積縮小,月經(jīng)消失,LH、FSH 恢復(fù)到青春期前水平。因此,GnRHa能產(chǎn)生“藥物性性腺切除”作用而達到治療ICPP目的。這種作用是暫時和可逆的,停藥后則HPG軸功能恢復(fù)正常。

GnRHa治療過程中由于性腺抑制,生長速率也減慢,但由于骨齡進展顯著受抑,能改善成人身高[7]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)曲普瑞林治療后患兒的生長速率較治療前有所減慢,而骨齡增長速度治療后較治療前減慢更加明顯,治療前骨齡指數(shù)為1.1±0.1說明開始治療時骨齡大于生活年齡,治療后骨齡指數(shù)較治療前明顯下降,說明治療后骨齡增長減慢,實現(xiàn)了生活年齡對骨齡的追趕,獲得了更多的生長時間,使生長潛力得到最大程度的保存。本研究治療前H tSDSBA均為負(fù)值,說明患兒身高低于同骨齡兒童身高水平,經(jīng)曲普瑞林治療后H tSDSBA值均有不同程度的上升,表明相對骨齡受損的身高得到改善,實現(xiàn)了身高年齡對骨齡的追趕。本研究患兒PAH由治療前(155.1±5.1)cm增加到治療后(158.1±4.5)cm,說明GnRHa對患兒受損的身高有改善作用,這與文獻[8]報道相一致。由上可見,通過GnRH a治療,患兒骨齡指數(shù)降低,H tSDSBA升高,PAH升高,達到治療目的。但亦有研究顯示,部分患兒在GnRHa治療過程中因生長速度過度減慢抵消了骨齡抑制的效應(yīng)而影響成年身高的改善[9],本研究亦發(fā)現(xiàn)患兒的生長速率在治療過程中有下降趨勢,故對于治療過程中生長速率<4 cm/年的患兒推薦聯(lián)合應(yīng)用生長激素治療[10],以改善生長速率,最終改善成年身高。

長期應(yīng)用GnRHa尚未見嚴(yán)重副反應(yīng)報道。Gn-RHa是否會導(dǎo)致ICPP女童肥胖仍在探討中,本研究顯示患兒體質(zhì)量指數(shù)雖呈增長趨勢,但大部分均在正常范圍,這與文獻[11]相符。但是最近亦有研究發(fā)現(xiàn),如果采用GnRHa治療至少2年,且絨促性素分泌被完全抑制,則有利于患兒體質(zhì)量的減低[12]。

綜上,GnRHa治療ICPP有確切療效,基本達到了治療的短期目標(biāo)和長期目標(biāo),是目前治療ICPP的最佳藥物。但由于本研究觀察時間尚短,故藥物對今后生殖功能與成人期實際身高的影響尚待長期隨訪。

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