糖尿病腎病中西醫治療進展

李苞芳 劉 茜

1浙江中醫藥大學（浙江杭州310000）

2浙江省杭州養和醫院（浙江杭州310000）

糖尿病腎?。―N）屬糖尿病微血管病變，是糖尿病臨床常見的嚴重并發癥之一。在糖尿病患者中DN的發生率約47.66%，其中早期DN發生率約34.11%。其臨床特征為持續性尿蛋白，隨著病情的發展及惡化，出現氮質血癥，最終導致慢性腎功能不全。近年來，中西醫治療DN的研究積累了一些經驗，并顯示出其獨特的優勢。現將有關文獻綜述如下。

1 中醫治療進展

1.1 病因病機 DN在中醫學屬“消渴”及“水腫”范疇。其基本病機特點是“本虛標實”。本虛指陰、陽、氣、血，五臟虛，《靈樞·五變》曰“五臟皆柔弱者，善病消癉”。標實即痰濁，瘀血，氣滯。疾病不同發展階段，病機重點不同。對本病的病機，歷代較普遍地重視腎虛。消渴病日久，傷陰耗氣，血瘀互阻，陰損及陽是其基本發展趨勢。而稟賦不足，或勞倦太過，均可導致腎元虧虛。陳筱云等［1］認為瘀血是其發生的主要原因，而瘀血的形成與熱灼津虧、氣虛、腎虛、痰飲、水停等有關。楊文軍等［2］認為DN的發病與脾腎受損、氣機升降失常、清濁逆亂有關，而且認為脾腎受損是氣機升降失常的根本。唐咸玉［3］指出，范冠杰認為DN患者脾氣虛貫穿疾病的整個過程，陰虛、燥熱、濕熱、血瘀、陽虛和寒濕等則具有一定的階段性。對于本病也可以分期認識病機，本病早期陰虛熱結為主要病機，日久則傷陰耗氣，而致氣陰兩虛，腎氣不固，氣陰不足，經脈失養，由虛致瘀，血脈不通，絡脈瘀阻。病變以腎為中心，更因肝腎同源、金水相生、脾腎共主二天，也常表現為肝腎同病、肺腎同病、脾腎同病。中期主要病機為在早期氣陰兩虛、血脈瘀阻的基礎上，腎元進一步受損，氣虛及血，陰損及陽，而致氣血俱虛、陰陽俱虛，血不利則為水，而痰濕血瘀互結。晚期主要病機為在中期氣血陰陽已虛、血瘀痰濁水濕互阻的基礎上，病情繼續發展，腎體勞衰，腎用失司，氣血陰陽俱衰，五臟俱病，血脈瘀阻，濁毒內留，可表現為紛繁復雜的五臟見癥，預后不良。

1.2 臨床治療 （1）治療大法。 陳潮［4］用益氣溫陽法（在對照組的基礎上加服中藥）治療DN 60例，與對照組35例（西醫治療）進行比較，結果顯示治療組總有效率高于對照組，且兩者之間差異有統計學意義。許珍［5］用疏肝補腎益氣法治療早期糖DN，藥物組成為柴胡、白芍、當歸、黃芪、五味子、玄參、人參、山茱萸、枸杞子、枳實、菟絲子、車前子、牡丹皮、白術、生地黃、升麻等。凌青等［6］運用益氣養陰法治療DN34例，藥物組成為黃芪、葛根、天花粉、山藥、丹參。周碩果［7］運用溫腎健脾法（在與對照組相同的基礎上加濟生腎氣丸，藥物組成為熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮、桂皮）治療DN 48例，與對照組42例（口服糖適平30～120mg/d，同時控制體質量，進行適當的鍛煉）比較發現：治療組在總有效率和改善癥狀方面均優于對照組，治療后患者的UAER、尿β2-M、24h尿白蛋白排出量等均較治療前顯著改善，兩組差異有統計學意義。（2）辨證論治。江映紅［8］將DN分為肺陰虛型、脾氣虛型、脾腎兩虛兼濕濁內壅型及脾腎兩虛型4型。鄭慶媛［9］也將DN分為4型，肝腎陰虛型予滋養肝腎，方用知柏地黃湯加減；氣陰兩虛型治宜益氣養陰，方用生脈散加減；陰陽兩虛型多見于糖尿病氮質血癥期，治宜溫陽滋腎固腎，藥用金匱腎氣丸加減；腎陽衰微型多見于DN腎功能衰竭、尿毒癥終末期，治宜溫補命門，藥用參附湯加減。王國芝等［10］對80例2型糖尿病患者在飲食控制加常規治療的基礎上，靜滴丹參注射液和黃芪注射液，并按照中醫辨證論治予中藥口服：燥熱陰虛型予白虎人參湯加減；氣陰兩虛型予生脈散合六味地黃湯加減；脾腎氣虛型，金匱腎氣丸加減；陽虛濕濁瘀阻型予真武湯合二陳湯加減。并輔以中藥灌腸 （大黃30g，煅牡蠣20g，蒲公英 30g，枳殼 20g，丹參 20g，制附子 10g），結果 80%患者尿蛋白、肌酐、尿素氮有顯著改善，臨床癥狀也有顯著改善，延緩了腎功能不全的進一步發展。對于本病也可以分期治療，王耀獻等［11］總結了呂仁和教授治療DN的經驗。早期分為4型，肝腎氣陰虛予呂氏益氣養陰湯；肺腎氣陰虛予呂氏補養肺腎湯；肝脾腎氣陰陽俱虛予呂氏調補陰陽湯；脾腎氣陽虛予呂氏健脾補腎湯。中期重用利水消腫法。晚期分為5型，氣血陰虛、濁毒內停方用八珍湯合調胃承氣湯加減；氣血陽虛、濁毒內停方用當歸補血湯，八珍湯合溫脾湯加減；肝脾腎氣血陰陽俱虛、濁毒內停方用人參養榮湯合大承氣湯加減；肺腎氣血陰陽俱虛、濁毒內停方用清肺益腎降濁湯；心腎氣血陰陽俱虛可用養心益腎降濁湯。（3）專方及中成藥治療。劉小菊等［12］運用補陽還五湯（黃芪、當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍）加減治療DN。李亞文等［13］用血府逐瘀湯（當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、熟地黃、枳殼、柴胡、甘草、牛膝、桔梗）加減治療DN取得了較好的療效。楊華［14］用降糖保腎膠囊（含柴胡、丹參、薏苡仁、葛根、白茅根、益母草、當歸、茯苓、水蛭、黃芪、山藥、山茱萸）治療DN，每次4粒，每日3次，口服，總有效率92.00%。董華山［15］用益腎通絡活血湯（含黃芪30g，太子參、山藥、枸杞子、生地黃、麥冬、丹參、益母草各15g，山茱萸、制大黃各10g，并根據臨床癥狀進行加減）結合西醫常規治療DN 30例，與西藥組20例進行了對照，結果顯示在降低尿蛋白方面治療組優于對照組（P＜0.05）。吳波等［16］用金納多注射液70mg靜脈滴注治療早期DN。另外如用火把花根片［17］、大黃蟄蟲丸、雷公藤多苷片、金水寶膠囊等口服；或用活血化瘀、補氣針劑如燈盞花注射液［18］、黃芪注射液、血塞通注射液，苦丁注射液等靜脈點滴。

2 西醫治療進展

DN發生首先以微血管的血流動力學改變為起點，繼而發生以毛細血管基底膜增厚和系膜基質擴展為特征的腎小球硬化。據病變特征分結節型、彌漫型、滲出型腎小球硬化。

2.1 發病機制 （1）腎臟血流動力學改變。目前認為腎臟血流動力學改變引起DN有以下幾種機制：腎小球高濾過可導致局灶型硬化，同時伴有系膜擴張和GBM的增厚;血流動力學改變的機械力和剪切力可能引起內皮細胞和上皮細胞的損害，從而破壞正常的濾過屏障;腎小球毛細血管內壓力增高可直接激活PKC;腎小球毛細血管壁張力增高引起生長因子合成和釋放增加，從而導致腎小球硬化。影響DN腎臟血流動力學的血管活性物質除兒茶酚胺、十二碳四烯酸代謝產物外，近年來研究突出的有腎素-血管緊張素系統（RAS）、心房利鈉因子（ANF）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、激肽系統（KS）及內皮素（ET）/一氧化氮（NO）等。（2）糖代謝異常。①晚期糖基化終末產物（AGEs）的生成。高糖狀態下，蛋白質、核酸等大分子物質發生非酶性糖基化，最終形成不可逆的AGEs。組織中AGEs積聚，可促進腎小球系膜增殖和腎小球基底膜（GBM）增厚。其機制為AGEs與腎小球系膜細胞（MC）的特異性受體結合，促使MC產生和釋放細胞外基質（ECM）成分，ECM經非酶糖基化以后具有抗基質降解酶的能力，以至在體內降解減少。這些物質堆積可以引起GBM增厚，系膜擴張，腎小球肥大和腎小球硬化。AGEs使循環蛋白交聯，交聯后的白蛋白更易透過濾過膜，濾過的白蛋白堆積在系膜區，能促進MC增殖和ECM增多，導致腎小球硬化。另外，腎近區小管重吸收白蛋白的同時會增加溶酶體酶的活性，因此，過度的白蛋白尿會造成溶酶體酶進入腎小管細胞漿內，引起細胞損傷，纖維增生。AGEs與AGE受體結合后，氧自由基產生增加，繼而激活核轉錄因子 κB（NFκB），大量炎性介質釋放，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）、黏附分子（AM）等，促使腎臟病變加重［19］。AGEs還可刺激脂質過氧化，形成過多的脂質過氧化物，脂質過氧化物除使生物膜的脂類受到不可逆的損傷外，還可使前列腺素生成減少，破壞PGI2和TXA2之間的平衡，使TXA2的作用增加，導致血管收縮和微血栓形成［20］。②多元醇代謝通路激活。長期高血糖激活醛糖還原酶，使葡萄糖轉換為山梨醇和果糖，二者的積聚可導致細胞內滲透壓增加，細胞腫脹和受損，并可引起細胞內肌醇減少，一磷酸肌醇合成受限，進而Na+-K+-ATP酶活性下降，細胞結構和功能異常，最終引起血流動力學障礙，直接影響腎小球和腎小管功能。③蛋白激酶C（PKC）的激活。PKC是細胞內一組重要的蛋白激酶，為重多生物活性物質和細胞因子的共同傳導途徑，能調節包括細胞收縮和細胞分裂在內的許多細胞功能。DM中能激活PKC的最主要的物質是高血糖和血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ），并可在不同時期介導多種物質引起DN。近年來的研究顯示，PKC可能通過以下幾條途徑導致DN損害：PKC活化影響腎小球毛細血管通透性及細胞增殖，從而改變GBM的濾過功能。PKC與腎小球毛細血管基底膜增厚和細胞外基質進行性積聚有關，它可以引起腎小球內Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白及層黏連蛋白的增加，使腎小球內轉化生長因子-β（TGF-β）升高。PKC可通過影響AngⅡ或其他激素的細胞信號傳遞過程而損傷腎臟。PKC還可影響某些特殊基因的轉錄水平。（3）遺傳因素。DN的發病有相當高的家族聚居性，而且在不同種族間也存在很大差異。近年來的研究顯示基因在DN發病中有很重要的作用。多數研究表明，血管緊張素轉換酶（ACE）基因多態性與 DN 有關，Hodgkinson 等［21］研究發現葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT-1）基因是1型糖尿病患者并發DN的易感基因。此外，醛糖還原酶基因（ALR）、內皮細胞性一氧化氮合成酶（Enos）、細胞受體β鏈固定區基因（TCR-β）、載脂蛋白E（APOE）基因等基因的多態性也被認為與DN的發生關系密切。（4）免疫損傷。DM微血管并發癥的免疫學方面的確切機制尚不十分清楚，但據近年來的研究發現，DN的發生發展可能和一些細胞因子、生長因子及黏附分子有關。ICAM-1的增長促進腎小球處白細胞的黏附加速，從而加速腎小球的損傷［22］。有研究發現，腎小球入球小動脈處內皮細胞的NO合成增加在腎小球硬化方面也發揮著重要作用。

2.2 治療措施 （1）控制血糖。糖尿病控制與并發癥研究（DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均認為良好的控制血糖，可使DN等并發癥發生率下降35%～70%。新近的研究則更強調控制餐后血糖的重要性，認為它與糖尿病慢性并發癥的關系較空腹血糖和糖基化血紅蛋白更為密切。血糖控制的目標應盡量達到空腹不超過6.1mmol/L，餐后2h不超過7.8mmol/L。必須注意血糖控制一定要避免發生低血糖反應。在降糖藥的選擇上應盡量減輕腎臟負擔。口服降糖藥尤其磺酰脲類長期應用對腎臟有毒性反應，一般忌用。而糖適平主要從膽道排泄，僅5%由腎臟代謝，也適用于輕度腎功能不全者。但當患者GFR＜30%時應禁用。α糖苷酶抑制劑主要競爭抑制小腸內多糖分解為單糖，適用于餐后高血糖者，尤其是反復低血糖發作者。如患者用口服藥物無法使血糖控制在目標值，則可以使用胰島素治療?，F在認為胰島素已不是控制血糖的最后一種手段。尤其是DN時，使用胰島素降糖不僅副作用較口服降糖藥少，有利于嚴格控制血糖，還可改善腎臟供血再灌注，預防和緩解終末期腎病的發生［23］。（2）血壓控制。①血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）。近年來的研究表明，ACEI不僅具有良好的治療高血壓的作用，且能使DN患者尿蛋白排泄減少，保護腎功能，為目前首選的降壓藥物。Veelken等［24］通過對 2504例 2型 DM患者的觀察，認為 ACEI對于控制血壓，改善糖代謝，改善心功能、腎功能都有明顯的作用。②血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。ARB是選擇性的血管緊張素Ⅱ-1（AT1）受體拮抗劑，與ACEI具有相似的降壓作用。但ARB的耐受性更好、不良反應少。③利尿劑。以往觀點認為利尿劑對血糖、血脂有影響，且降低胰島素的敏感性，不作為一線降壓藥，根據目前研究，利尿劑和ACEI聯用，不僅有效降壓且能減少藥物副作用［25］。④β受體阻滯劑。β受體阻滯劑可能影響胰島素分泌，對糖代謝和脂代謝有影響，且能掩蓋低血糖癥狀，故糖尿病患者應該慎用。（3）降低血脂。對調脂藥物的選擇，多數人主張以他汀類為首選，因他汀類可以顯著降低LDL-C和膽固醇，也能降低甘油三酯和升高HDL-C，而且還可以減少尿蛋白。最近的研究發現，他汀類藥物能直接抑制腎小球系膜細胞TGFβ1 的表達［26］。 （4）低蛋白飲食。 高蛋白飲食可增加腎小球的血流量和壓力，加重高血糖引起的腎血流動力學改變。一旦發生蛋白尿，每日蛋白質攝入應限制在0.8g/kg。腎功能不全時蛋白質應限制在 0.6g/（kg·d），且以優質蛋白為主。 （5）醛糖還原酶抑制劑。醛糖還原酶抑制劑可避免山梨醇在組織和細胞中堆積，防止腎小球的高濾過狀態。（6）抗凝藥物、抗氧化劑治療及促生長細胞因子抑制劑的使用。國內用潘生丁治療蛋白尿取得了較好的近期療效。國外發現DM患者用脂質前列腺素E1治療4周后，尿白蛋白排泄量減少［27］。一些促生長細胞因子抑制劑，如TGF-β 拮抗劑［28］、鈉-葡萄糖共轉運因子抑制劑（SGLT）［29］等對于減輕高血糖導致的腎臟病理改變，減少尿蛋白排泄起到一定作用，但多處于動物實驗或臨床試用階段，其長期效果還有待于進一步觀察。

3 結 語

中西醫結合治療近年來對DN的研究進展已取得可喜的進步，特別是中醫藥的應用配合西藥降糖、降壓的臨床研究，不僅能降低西藥的劑量和不良反應，而且在提高臨床療效上也顯示出巨大的優勢。中醫證型與西醫分期和相關指標關系的研究也有了發展。在實驗研究方面已從單純療效驗證、療效比較向作用機制方向發展，從整體水平向細胞分子生物學水平過渡。因此，中西醫結合治療DN前景廣闊。中西醫取長補短，相互借鑒，已成為攻克DN的重要途徑?？傊?，DN是糖尿病的一個嚴重并發癥，嚴重地威脅著人們的健康，目前還有許多機理不太明了，也沒有較理想的治療藥物。因此探討其發病機理及防治措施是非常重要及有意義的課題。

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