冠心病合并心房顫動患者抗凝治療方案的選擇

陳紀林，郭遠林

無論中西方國家，冠心病和心房顫動(房顫)都是致殘、致死率位居前列的兩大心血管疾病，二者在發展和轉歸上互為惡化，其并存將導致死亡風險加倍。大量的臨床試驗證據表明，冠心病依靠抗血小板藥物減少心血管事件，房顫則依靠口服抗凝藥物降低腦卒中等血栓栓塞事件。冠心病合并房顫的抗凝治療難點在于這兩類藥物不能完全替代，而聯用抗血小板和抗凝藥物又面臨著出血增加的風險。如何在取得最大獲益的同時將出血風險降至最低，這是制定冠心病合并房顫抗凝治療方案的關鍵。

1 風險評估

2010年歐洲心臟病學會(ESC)房顫指南推薦的“CHA2DS2-VASc”評分法簡便、易于記憶，對非瓣膜病房顫的血栓栓塞風險評估非常實用?！癈HA2DS2-VASc”評分最高為9分，其中“CHA2DS2”代表主要危險因素:充血性心力衰竭1分、高血壓1分、年齡≥75歲2分、糖尿病1分、血栓栓塞史(卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞)2分;“VASc”代表臨床相關的非主要危險因素:血管性疾病(心肌梗死史，主動脈復雜斑塊，頸動脈疾病，外周動脈疾病)1分、年齡65～74歲1分、女性1分。評分≥2分者為高危患者，建議長期使用口服抗凝藥物治療，如維生素K拮抗劑，調整國際標準化比值(INR)2.0～3.0;評分1分者為中?；颊撸ㄗh口服抗凝藥物或阿司匹林75～325mg/d治療，首選前者;評分0分者為低?；颊?，建議不給予抗栓治療或阿司匹林75～325mg/d，首選前者。房顫伴機械瓣置換術后或風濕性二尖瓣狹窄患者均為卒中高危，建議長期口服抗凝藥物治療(INR 2.0～3.5)。

在出血風險的評估方面，2010年ESC房顫指南推薦“HAS-BLED”評分法，即高血壓、肝功能異常(慢性肝病或膽紅素升高2倍或轉氨酶升高3倍)、腎功能異常(腎移植或透析或血清肌酐≥200 μmol/L)、卒中史、出血史或傾向、INR不穩定、老年(＞65歲)、酒精濫用、特殊聯合用藥(如抗血小板藥、非甾體抗炎藥等)等每項各1分，HAS-BLED評分最高9分，≥3分提示出血高危，此時無論啟動口服抗凝藥物還是阿司匹林治療均須密切隨訪。然而，這一用于長期華法林抗凝患者的評估標準可能并不完全適用于合并抗血小板治療的冠心病患者，此時應納入更多的臨床情況，如貧血、女性等。還有一點值得特別注意，研究表明阿司匹林的出血風險并不低于華法林，尤其對于老年人群，因此不可低估阿司匹林的出血風險。

2 穩定冠心病

對于藥物保守治療的穩定冠心病患者，若房顫的血栓栓塞風險達高危，建議維生素K拮抗劑(INR 2.0～3.0)單藥治療，不建議加用阿司匹林;栓塞風險中、高危但不適合維生素K拮抗劑治療者(拒絕服用、無法監測、依從性差等)，可選擇阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)或其他口服抗凝藥物治療，但研究表明聯用氯吡格雷的出血發生率顯著高于阿司匹林單藥治療，因此不適用于因出血風險高而放棄維生素K拮抗劑的患者;栓塞風險低?；蛑形５槌鲅L險的患者，可采用阿司匹林75～100mg/d或氯吡格雷75mg/d單藥治療。

擬擇期行經皮冠狀動脈(冠脈)介入治療(PCI)的穩定冠心病患者，若評估房顫的血栓栓塞風險達高危，建議避免選用藥物洗脫支架(DES)，或DES僅限于長病變、小血管病變、糖尿病患者等復雜情況，否則盡可能選擇金屬裸支架(BMS)。BMS術后建議維生素K拮抗劑(INR 2.0～2.5)+阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)三聯治療4周，出血風險高者2～4周，并建議加用質子泵抑制劑(PPI)防治消化道出血，此后維生素K拮抗劑(INR 2.0～3.0)單藥終生抗凝;雷帕霉素DES術后建議上述三聯抗凝至少3月、紫杉醇DES至少6月，然后維生素K拮抗劑(INR 2.0～2.5)+氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)雙聯抗凝至支架術后12月，此后維生素K拮抗劑(INR 2.0～3.0)單藥終生抗凝。維生素K拮抗劑抗凝治療的任何階段均需密切監測INR及出血傾向。血栓栓塞風險低危的房顫患者因無需維生素K拮抗劑治療，擇期PCI時依照支架術常規抗凝方案。

3 急性冠脈綜合征

卒中風險高危的房顫患者合并急性冠脈綜合征(ACS)時，若采用藥物保守治療，建議口服抗凝藥物如維生素K拮抗劑(INR 2.0～2.5)+阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)三聯抗凝治療3～6月，出血風險極低者建議進一步延長三聯抗凝療程;然后維生素K拮抗劑(INR 2.0～2.5)+氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)雙聯治療至12月，與阿司匹林聯用時建議酌情加用質子泵抑制劑;以后維生素K拮抗劑(INR 2.0～3.0)單藥終生抗凝治療。

正在服用治療劑量華法林的房顫患者，若發生非ST段抬高ACS并擬行PCI治療，建議介入圍手術期首選華法林持續抗凝方案(見“4”)，并首選經橈動脈徑路，首選BMS而盡量避免DES;支架術后建議維生素K拮抗劑(INR 2.0～2.5)+阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)三聯抗凝6月，出血風險極低者可進一步延長三聯抗凝療程，高出血風險者三聯抗凝1月(不可選擇DES);繼以維生素K拮抗劑(INR 2.0～2.5)+氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)雙聯抗凝至術后12月;以后維生素K拮抗劑(INR 2.0～3.0)單藥終生抗凝。

正在服用治療劑量華法林的房顫患者，若發生急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)并擬行直接PCI時，術前常規給予負荷量的阿司匹林、氯吡格雷，首選經橈動脈徑路，術中普通肝素酌情減量(激活全血凝固時間250～300 s)，冠脈血栓負荷重者首選血栓抽吸，其次考慮聯用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPIs)，首選阿昔單抗，但此時最好使INR≤2，并調整普通肝素劑量使激活全血凝固時間維持于200～250 s;冠脈血栓負荷重而出血風險很高的患者用比伐盧定替代普通肝素+GPI可能更安全。同時，應盡量避免DES而首選BMS，支架術后抗凝方案同非ST段抬高ACS患者。出血風險很高的患者，術中可謹慎暫停華法林抗凝，術后可酌情縮短三聯抗凝療程(BMS 2～4周、DES 3～6月)，然后直接轉為口服抗凝藥物單一抗凝，同時，密切監測INR使之靠近治療范圍的低限2.0。

血栓栓塞風險低危的房顫患者若發生ACS，因無需口服抗凝藥物，則遵從ACS常規抗凝治療方案。

4 經皮冠狀動脈介入治療圍手術期

PCI圍手術期因疊加了穿刺部位出血和導管相關血栓的風險，導致抗凝方案進一步復雜化。血栓栓塞風險低危的房顫患者完全依照常規的PCI圍手術期抗凝方案，但長期服用口服抗凝藥物的房顫患者若需要進行PCI治療，則面臨著圍手術期抗凝方案的調整。目前專家建議，對血栓栓塞風險高危的房顫患者，在口服抗凝藥物暫停期間(INR 2.0以下)可采用普通肝素或低分子肝素(LMWH)“橋連”治療，MacDonald等的研究表明，在穿刺相關并發癥方面，普通肝素優于低分子肝素，提示橋連治療首選普通肝素。另一值得推薦的方案是口服抗凝藥物持續抗凝方案，即在阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板治療的同時，持續以治療劑量的口服抗凝藥物抗凝(如，華法林:INR 2.0～3.0)，建議加用質子泵抑制劑預防消化道出血。近來多項研究表明該方案血栓事件率及出血發生率均優于肝素橋連治療。選擇該方案時建議首選經橈動脈徑路，擇期PCI術中無需追加普通肝素，急性STEMI需緊急PCI時則需追加小劑量普通肝素(30～50 U/kg)。此外，采用該方案時聯用GPIs將大大增加出血風險，除非冠脈內存在大量血栓，否則不建議聯用GPIs;進行有冠脈穿孔高風險的介入操作，如處理慢性閉塞性病變時，則必須停用華法林而選擇肝素橋連方案。

華法林持續抗凝方案至少具備兩大優點，首先可以避免恢復華法林時的早期促凝狀態，這尤其有益于高危的房顫患者，如合并瓣膜病、新近3～6月或復發的血栓栓塞患者;其次可以避免長療程橋連治療(停用華法林至INR穩定恢復至2.0～3.0平均需要9天)，有益于減少出血并發癥。此外，若發生致命性大出血也可以通過輸注新鮮冰凍血漿和維生素K得以迅速糾正。

5 冠狀動脈旁路移植術圍手術期

服用口服抗凝藥物的房顫患者若需要進行擇期冠狀動脈旁路移植術(CABG)，建議術前采用普通肝素或低分子肝素橋連治療，關于術前停用口服抗凝藥物的最佳時機目前研究尚少，通常建議CABG術前停用華法林至少達7天為宜。此外，術前需停用氯吡格雷至少達5天，阿司匹林是否停用則根據血栓及出血風險而定，如:BMS術后6周內、DES術后6～12月內擬行CABG者，建議圍手術期持續應用阿司匹林。服用口服抗凝藥物的房顫患者因ACS而擬盡快行CABG時，必須權衡停用抗血小板治療并延遲手術所面臨的冠脈事件風險與持續抗血小板治療所面臨的術中出血風險;此類患者需緊急CABG時，建議用新鮮冰凍血漿及維生素K拮抗口服抗凝藥物的抗凝作用，使INR在1.5以下，同時啟用普通肝素抗凝治療，并建議血管重建的同時采用外科方法進行房顫消融術。在充分止血的前提下，于術后當晚或次晨恢復華法林抗凝，注意應以常規的維持劑量而非負荷劑量開始華法林抗凝。

6 冠心病伴心力衰竭

房顫可獨立于冠心病之前而存在，也可發生于冠心病合并心力衰竭之后，研究表明，患者的紐約心功能(NYHA)分級越差，房顫的發病率越高。冠心病心肌梗死、左心室射血分數≤40%的房顫患者屬于卒中高危人群，應選擇口服抗凝藥物長期抗凝(INR 2.0～3.0)，不建議聯合阿司匹林治療，否則將增加出血及心力衰竭再次住院的風險。此外，伴左室附壁血栓的冠心病、心力衰竭、房顫患者，血栓栓塞風險進一步增加，華法林長期抗凝對降低房顫的血栓栓塞風險及冠脈事件均是必要的。

總之，無論合并哪一種類型的冠心病，制定綜合抗凝治療方案的前提都在于全面評估房顫的卒中風險、冠脈事件風險以及患者的出血風險，特別是在DES廣泛應用的當今時代，選擇支架之前充分評估房顫患者多重抗凝治療的耐受性對于患者的遠期預后是至關重要的。此外，新型抗凝藥物強調安全性更好、依從性更佳，如直接凝血酶抑制劑比伐盧定、達比加群以及Xa因子抑制劑磺達肝葵鈉、阿哌沙班等，目前均有初步臨床試驗結果顯示出良好的應用前景。我們期待著更多的臨床試驗證據提供更理想的藥物，使抗凝方案更加有效、簡便、安全。