中醫藥治療偏頭痛實驗研究概況*

付秋菊 楊德功 徐重白

1南京中醫藥大學（江蘇南京210028）

2江蘇省中西醫結合醫院（江蘇南京210028）

偏頭痛是一種原發性疾病，其特征是發作性的、多為偏側的、中重度、搏動樣頭痛，一般持續4～72h，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或活動可加重頭痛，安靜環境中休息則可緩解頭痛［1］。本病的發病機制至今尚未完全闡明，目前主要有血管學說、神經學說、三叉神經血管學說、遺傳學說等。近年來基于三叉神經血管學說和遺傳學說的研究報道較多見。另外，探討血管內皮功能［2］、自主神經系統功能［3］、血小板功能［4］、離子通道［5］等與偏頭痛之間關系亦是近年來研究的熱點。中醫藥治療偏頭痛的有效性和安全性已經得到廣泛認同，尤其是隨著近年來動物模型、蛋白質組學和基因組學技術的發展，其藥理機制得到較好闡釋。現從實驗動物模型及中醫藥實驗藥理研究方面進行綜述。

1 動物模型

偏頭痛的病理生理機制復雜，實驗模型多元化，包括血管源性模型（麻醉豬頸動靜脈吻合和犬頸外動脈床模型）、皮質擴散抑制（CSD）模型（通過K+、機械刺激、電刺激或內皮素-1誘發CSD）、神經血管（TVS）相關模型（三叉神經節電刺激、腦膜化學刺激或上矢狀竇電刺激）、硝酸甘油（GNT）大鼠模型、轉基因動物模型（Cacnagla小鼠模型和 Atpla2小鼠模型）［6］、利血平化低5-羥色胺伴局部腦血管痙攣小鼠模型。此外還有具有中醫特色的肝陽上亢證偏頭痛模型［7］。對于GNT模型，皮下注射硝酸甘油10mg/kg偏頭痛癥狀最明顯，是成功的大鼠偏頭痛模型［8］。因其具有易于獲得、經濟、簡便、相似性好、適用性強等特點，近年來常被用來作為中醫藥治療偏頭痛藥效評價和藥理研究的實驗工具。幾種模型從不同角度模擬了偏頭痛的病理生理改變，模型動物的體征及行為表現各有特點，其中GNT模型動物的體征與偏頭痛肝陽上亢證、風火上擾證類似，適用于平肝、清熱、息風潛陽立法的中藥研究。而利血平化低5-羥色胺伴局部腦血管痙攣小鼠偏頭痛模型與中醫虛寒證、血瘀證類似，研究具有溫經散寒、活血化瘀、益氣溫陽功效的中藥宜選用該模型［9］。有學者認為，不同的實驗模型具有不同效度，中藥新藥研究應結合模型自身特點綜合評價藥物的療效：預防作用性中藥可選用CSD模型和GTN模型，治療作用性中藥研究可選用TVS相關模型和GTN模型［6］。也有學者認為，用于抗偏頭痛中藥評價的動物模型必須能夠體現本病不同時期的病理特點，而現有的模型只是針對偏頭痛發病過程中某一階段病理變化建立的，主張建立具有時相性特點的偏頭痛模型，從而更好地體現中醫藥防治偏頭痛通過多環節發揮作用的優勢［10］。

2 中醫藥實驗藥理研究

2.1 對單胺類、神經肽類、血管活性物質的影響中藥頭痛片可通過舒張K+、5-羥色胺及腎上腺素能α1受體激動劑誘導的血管收縮而發揮治療偏頭痛的作用［12］。大川芎丸治療偏頭痛可能機制之一是通過抑制低5-羥色胺狀態下NO導致腦血管的過度擴張而實現［14］。不同劑量的天舒膠囊無論是治療還是預防給藥方式，與對照組比較，均在一定程度抑制了大鼠血漿NO、一氧化氮合酶（NOS）、降鈣素相關基因肽（CGRP）的升高（P<0.05），其抑制三叉神經脊束核NOS和CGRP表達的激活，從而對抗血管活性物質和神經遞質水平的失常，緩解偏頭痛癥狀［13］。頭風愈滴丸能明顯降低GTN模型大鼠腦組織中多巴胺的含量，升高去甲腎上腺素的含量；升高不同模型腦組織5-羥色胺的含量，從而通過調節神經遞質的釋放，糾正相關失調，緩解神經源性炎癥的發生，改善頭痛癥狀［14］。

2.2 對蛋白質表達的影響李智等［7］利用雙向凝膠電泳和質譜技術分析天麻鉤藤飲治療偏頭痛肝陽上亢證大鼠下丘腦的蛋白質表達的差異，鑒定出5個差異表達的蛋白質可能與天麻鉤藤飲治療偏頭痛肝陽上亢證的作用有關，包括β微管蛋白（Beta tubulin）、突觸小體膜聯合25K蛋白 （synaptosomal-associated 25K protein）等。鐘廣偉等［15］在探討平肝潛陽方對偏頭痛肝陽上亢證大鼠血淋巴細胞蛋白質表達的影響實驗中進一步鑒定得到11個差異表達的蛋白質，包括乙醇脫氫酶3，糖原磷酸化酶，ATP合酶D鏈，膜聯蛋白-3，泛素，中性粒細胞防御素4前體，黑素瘤相關性E2抗原，熱休克蛋白-27，膜蛋白-A1，硫氧還蛋白過氧化物-Ⅱ，谷胱甘肽合成轉移酶片段，其中熱休克蛋白-27、膜聯蛋白-A1和硫氧還蛋白過氧化物-Ⅱ與中醫肝陽上亢證的發生密切相關。李臻琰等［16］發現，針刺肝經組、膽經組及三焦經組與模型組比較，均能明顯降低腦干組織中腦干組織G蛋白亞基Gsa蛋白含量，而升高腦干組織G蛋白亞基Gia蛋白含量，而針刺膽經組G蛋白含量變化最為明顯，從而認為偏頭痛發作可能與大鼠腦干組織G蛋白信號傳導系統功能障礙有關，針刺介導的G蛋白信號通路可能是其防治偏頭痛的重要機制之一。

2.3 對基因表達水平的影響萸冰制劑可明顯抑制GTN模型大鼠下丘腦、腦干、脊髓、心臟中早快基因c-fos表達而減輕頭痛癥狀［17］。針刺TVS模型大鼠雙側太沖、陽陵泉20min，采用疏密度，電流強度0.3～0.6mA，留針20min可使誘導型一氧化氮合酶mRNA表達明顯減弱，5-羥色胺1FmRNA表達顯著增強，通過對調控腦內5-羥色胺1F和誘導型一氧化氮合酶mRNA表達的而發揮防治偏頭痛的作用［18］。

2.4 糾正血小板功能異常李冀等［19］通過大鼠體外血栓形成實驗，大鼠血小板聚集功能實驗研究疏解少陽、袪風止痛法對血小板聚集功能的影響，結果表明疏解少陽（柴胡、黃芩、半夏、甘草）、袪風止痛（川芎、天麻、細辛、全蝎、蜈蚣）法全方組能顯著抑制大鼠體外血栓形成和二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集功能，且隨著給藥劑量的增加，抑制作用亦隨之增加，有量效趨勢。本方的抑制作用并非藥效簡單相加而成，而是通過藥物之間的配伍作用而達到的。

2.5 對腦膜炎細胞的影響周明眉等［20］發現大川芎方能夠顯著減少硝酸甘油型偏頭痛大鼠5h內撓頭次數，并能顯著減少大鼠硬腦膜單位面積炎細胞數目，明顯減少硬腦膜5個視野中肥大細胞數目，提示大川芎方能夠減少硬腦膜炎癥而治療偏頭痛。

2.6 微量元素袁慧等［21］發現，鎮腦寧膠囊中銅、鋅、錳、鐵、鈷、鎳、鉻回收率為（95.6±4.5）%～（103.0±5.7）%，其含量均明顯高于植物類中藥中相應元素的含量，鎮腦寧膠囊治療血管神經性頭痛可能與其補充元素及川芎嗪、藁本揮發油的作用有關。

3 結 語

動物模型的出現為中藥新藥的研發提供了良好的實驗平臺，尤其是隨著蛋白質組學和基因組學技術的發展，中藥新藥的開發和研究更是遇到了新的契機，目前不乏運用各種動物模型為工具以評價中醫藥治療偏頭痛療效、闡述其作用機理的實驗研究，取得了一定成果。然而，科研中也存在著一些問題。首先，偏頭痛是一種以主觀感受為主的疾病，誘發的動物模型尚不能完全模擬人的偏頭痛發作，因此對藥物藥理機制的闡釋不可避免的存在一定程度的偏移。其次，實驗研究之間的橫向比較因動物模型的選擇多樣而缺乏可比性。再次，目前存在的動物模型在一定程度上局限了中醫藥辨證論治優勢的體現，期待適合并體現中醫特色的實驗模型的建立。中醫藥防治偏頭痛的認可和推廣，更有待于借助現代分子生物學的最新技術成果，進行更深更細致的研究。

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