δ-阿片受體激活ERK1/2信號通路的新發現

δ-阿片受體激活ERK1/2信號通路的新發現

δ-阿片受體(DOR)誘導激活細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)受表皮生長因子(EGF)受體轉化激活的調節。新近發現長時間的表皮生長因子作用可以使δ-阿片受體激活的ERK1/2信號途徑發生轉換，即由依賴表皮生長因子受體轉化激活轉為依賴胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體轉化激活。穩定表達DOR的人胚腎細胞(HEK293)經過0.1 μg EGF處理18小時后EGF受體表達下調，導致功能性的ERK1/2信號途徑對EGF不敏感。然而，表皮生長因子受體(EGFR)不敏感的HEK/DOR-EGFR細胞經1 μmol/L [D-Ala2, D-Leu5] 腦啡肽(DADLE)和0.1 μmol/L埃托肽作用后可恢復其敏感性從而激活ERK1/2。這一信號轉導機制對EGFR阻滯劑AG1478 和 CL-387-785不敏感，也不涉及DOR的內化和黏著斑激酶(FAK)PP125的激活，但需要有基質金屬蛋白酶(MMP)依賴的可溶性生長因子釋放。取經阿片肽處理的HEK/DOR 和 HEK/DOR-EGFR“供體”細胞的上清液作用于DOR缺陷的野生型HEK293細胞和HEK293-EGFR細胞以激活ERK1/2信號途徑，培養液上清轉換分析表明：長時間EFG作用下受體酪氨酸激酶(RTK)系統產生了一個由阿片肽轉換激活的開關。使用微流體電泳、化學阻滯劑、特異性磷酸化抗體等方法和CHO-K1細胞(EGFR缺陷細胞)進行研究發現，DOR活化HEK/DOR-EGFR細胞后釋放IGF-1受體樣肽，激活IGF-1受體。在神經母細胞瘤和神經膠質瘤雜交瘤細胞(NG108-15)也觀察到相似的現象，即長時間的神經營養因子作用會產生一個由依賴TrkA轉化激活而轉換為IGF-1受體依賴的ERK1/2信號激活途徑。這些結果表明細胞在給定條件下RTK區域的轉化激活可能是阿片肽維持信號表達的一個共同特性。

Mol Pharmacol, 2011, 79(2):326-335(朱小青)