腦缺血和阿爾茨海默病

張 婷

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經內科，上海 200233)

阿爾茨海默病(AD)是導致老年人發(fā)病和死亡的重要原因〔1〕。大量的研究表明，血管性的危險因素是中老年意識下降的重要原因，且患過急性腦卒中的病例中繼發(fā)AD的概率極高。很多危險因素對于AD和缺血性腦卒中是交叉的，常見的有高齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、心肌梗死、房顫、ApoE4等位基因等〔2～4〕。臨床病例研究也顯示超過1/3的AD死者腦內存在不同程度的腦血管病理改變，如:①典型的多發(fā)性梗死性腦病(multi-infarct encephalopathy，MIE)為最常見的類型，特別是在大腦中動脈所支配的左側或雙側大腦半球區(qū)域;②微血管病變(small vessel pathology，SMVA)，由于高血壓微血管病變、房顫等引起的在基底節(jié)、白質、皮層、海馬等廣泛區(qū)域的微梗死灶;③缺血后腦病(post-ischemic encephalopathy)，與心跳呼吸暫停或高血壓等相關的皮層壞死，多發(fā)性缺血后損傷，以及海馬硬化癥等;以及其他的類型〔5，6〕，而這些又均為缺血性腦卒中的病理特征。研究發(fā)現，腦缺血與AD病理改變并存的病例具有最為明顯的癡呆癥狀，被認為二者具有協(xié)同作用。

1 腦缺血后的低灌注和能量代謝改變與AD

在AD病理發(fā)展過程中導致腦血管病變的一個重要因素是低灌注導致的氧化應激。研究表明，AD病人存在慢性的低灌注，AD時腦的特點就是能量代謝的障礙，PET顯示AD病人腦的頂葉和顳葉的氧-葡萄糖的代謝率明顯下降〔7～9〕。這一現象在還未發(fā)展為AD病變的ApoE4純合子腦中就已經存在〔8〕。腦組織內葡萄糖和氧的供應減少，可導致線粒體功能出現障礙，其代表性的變化是細胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，CO)活性降低。一些研究表明腦缺血后CO活性降低可能在AD的發(fā)病中起一定作用。線粒體損傷還促進炎性細胞因子釋放，從而引起內質網損傷，引發(fā)異常的蛋白合成，誘導β淀粉樣蛋白(amyloidβprotein，Aβ)形成。長期的腦供血不足可使毛細血管發(fā)生退行性改變，即毛細血管內膜淀粉樣蛋白沉積、內皮細胞受壓、基層膠原增厚、管腔扭曲，從而使血流從層流變?yōu)闇u流，不利于葡萄糖、氧和蛋白從毛細血管內向腦組織轉運，加重了腦組織內葡萄糖和氧的缺乏〔9〕。腦缺血后產生鈣超載，興奮性氨基酸毒性作用使神經元功能受損〔10〕;ATP減少還可使高爾基體受損，一方面可能導致異常淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)翻譯后加工，從而生成Aβ，最后形成老年斑;另一方面可能導致異常的tau蛋白過度磷酸化，形成雙股螺旋絲(paired helical filaments，PHF)和NFT。NFP和SP可促進神經退行性變的發(fā)生，最終可導致腦萎縮和嚴重的認知功能障礙〔9〕。SP的核心主要是Aβ沉積。APP在軸突內進行依賴能量的快速順行轉運，而腦缺血引起的能量代謝障礙使這一轉運過程受阻，導致APP積聚和異常降解，最終引起Aβ沉積。蛋白激酶和蛋白磷酸(酯)酶都在tau蛋白磷酸化過程中起重要作用，前者使tau蛋白磷酸化，后者使之去磷酸化，二者的相對活性決定了tau蛋白的磷酸化狀態(tài)。近年發(fā)現，在含有NFT的神經元中，有一些蛋白激酶的活性異常增高，包括糖原合成酶激酶-3β (glucogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)、細胞周期素依賴的激酶 5(cyclin dependent kinase，CDK5)、P38〔9，10〕等。AD患者腦內葡萄糖和氧的代謝持續(xù)抑制，其抑制程度與AD嚴重程度正相關。位于毛細血管內皮細胞內的葡萄糖轉運蛋白-1(glucose transporter 1，GLUT-1)在AD患者腦內明顯減少，這進一步減少了對神經元和膠質細胞的葡萄糖供應〔11〕。低灌注能量代謝障礙導致反應性的膠質增生，與膠質瘢的形成有關，并且具有Aβ的反應性膠質細胞可能在組織的病理修復作用中起了重要作用。在膠質細胞中Aβ和APP的C末端免疫陽性，表明腦缺血為APP及其蛋白裂解片段在腦內的沉積提供了適宜環(huán)境，缺血再灌注損傷和反應性增生的含Aβ蛋白的膠質細胞，可能為研究AD病變中退行性病變過程形成提供了重要信息〔12〕。

2 AD的神經血管假說

在傳統(tǒng)的觀點里，神經元是最初受到疾病損傷的靶細胞，而血管病變是繼發(fā)于神經元的損傷。突觸和/或神經元的功能不良可以加速神經血管機制上游的因素，但是這種效應只是局限于大腦激活導致的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的變化。有人提出AD的神經血管假說。神經血管單位的功能不良提供了大量的AD神經血管病變的級聯〔13〕。在90%的AD病人中，都可以在其血管中發(fā)現Aβ蛋白，血管平滑肌細胞而非神經元是Aβ的主要來源，因為血管平滑肌細胞表現了大量的APP免疫陽性。在有過腦卒中病史的AD病人存在腦血管的平滑肌細胞層幾乎完全被Aβ的沉積所取代。這一發(fā)現提示，血管系統(tǒng)在AD病變發(fā)展最初受到損傷。由于異常血管新生或者內皮細胞老化，Aβ通過血腦屏障 (Blood-Brain barrier，BBB)清除不良，與 Aβ 清除受體(如 LRP)〔14，15〕的低水平或內流受體(如RAGE)〔16〕的高水平相關，而導致腦細胞間隙組織液(Interstitial fluid，ISF)中可溶性的神經毒性Aβ濃度增高、血管淀粉樣病變的產生和高水平的纖維狀Aβ。通過BBB的轉運交換對CNS的可溶性Aβ的濃度影響很大，這對具有神經毒性的Aβ寡聚體和具有血管毒性的聚集的Aβ的形成意義很大。可溶性的Aβ轉運通過BBB主要是通過糖基化終末產物受體(RAGE)〔16〕和低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)〔14，15〕介導的。生理狀態(tài)下，ISF中游離Aβ的濃度是血漿里的6倍，但是細胞外液中(包括血漿)的是腦脊液(Cerebro-Spinal Fluid，CSF)和ISF中的10倍。Aβ蛋白水解酶的功能不良加劇了 Aβ通過BBB的清除不良，而Aβ血管沉積激活了LRP清除受體和對抗血管新生。這種APP來源的Aβ蛋白(主要是Aβ1-40)可導致神經血管的脫離，血管退變，腦的低灌注和神經血管炎癥，最終使BBB損壞，神經元所處內環(huán)境化學失衡，突觸和神經元功能失調、損傷和丟失〔17〕。基于這種假設，提出了一系列的對AD潛在的治療策略:提高對Aβ的清除，增強神經血管的修復，保護神經血管單位免受凋亡誘發(fā)的損傷。

3 糖尿病促進腦卒中后癡呆的風險

2型糖尿病和其他一些代謝綜合征是頸動脈和顱內動脈硬化癥的危險因素〔18，19〕，所以它們也增加了患腦卒中以及認知功能下降的風險〔20〕。糖尿病導致血液的高凝狀態(tài)，血液的高凝表現在抗纖溶和其他促凝血因子濃度的增加，以及NO代謝的改變。糖尿病及糖尿病前期患者的NO代謝障礙，可能影響到內皮素依賴的血管舒張〔21～23〕。在長期的高血糖作用下，糖尿病患者腦內毛細血管發(fā)生變異，血管的基底膜增厚。微血管的改變可能導致慢性的、隱秘的腦缺血，腦組織內葡萄糖和氧的供應減少，可導致線粒體功能出現障礙，其代表性的變化是細胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，CO)活性降低，產生皮質下的白質病變。雖然腦白質的病變在普通老年人中也存在，但是利用核磁共振(MRI)技術對2型糖尿病患者研究發(fā)現，其腦白質的病變較正常人群更嚴重，并且增加了患隱秘性腦梗死的幾率〔24〕。糖尿病導致的腦缺血引起活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的產生。ROS產生于炎癥和損傷部位，高濃度的ROS可以導致細胞的損傷和死亡，使氧化應激的主要攻擊對象—血管內皮的通透性增加，并增加了白細胞的粘附作用〔25〕。糖尿病與肥胖、動脈硬化、高血壓及血栓和炎癥形成等因素相關，而以上這些因素目前已被確認為是導致腦血管病變、腦卒中和認知下降及癡呆的獨立的危險因素〔26～29〕。防治糖尿病能否成為降低腦卒中后癡呆發(fā)生率的有效途徑成為目前一個研究熱點。

4 AD中ApoE、高脂蛋白血癥與血管改變的關系

ApoE是參與膽固醇代謝的重要血清脂蛋白之一，也是粥樣硬化和AD共同的危險因素。ApoE基因位于19號染色體，ApoE有3種等位基因E2、E3、和E4。ApoE4基因的頻率增高可增加患AD的風險性〔30〕。ApoE4編碼的蛋白ApoE存在于患者的腦組織的P物質和神經纖維纏結中。ApoE可以與可溶性Aβ結合使其構象由α螺旋變成β折疊，產生神經毒性。研究認為，AD患者腦脊液中ApoE可能與Aβ結合〔31〕，以至患者腦脊液中ApoE的水平低于正常對照組，可能因為ApoE及其受體和Aβ結合后沉積在淀粉樣斑塊中。但也有一些相反的報道，認為ApoE作為AD的生化標志物沒有好的特異性，在血管性癡呆中ApoE水平也下降，且隨著癡呆加重而下降明顯，認為ApoE水平下降與腦萎縮程度、蛋白質損害程度有關，與ApoE基因無關〔32〕。高脂蛋白血癥亦可以造成對NO介導的內皮細胞依賴的血管擴張機制的損害。AD病人較正常人的腦脊液中脂蛋白的代謝發(fā)生改變〔33〕。研究表明，高膽固醇血癥可以導致AD鼠CNS中Aβ的水平大大提高，Aβ的水平與血漿和CNS中膽固醇的水平密切相關;并且Aβ的水平與淀粉樣蛋白沉積的數量和大小相關。

毫無疑問，存在某些機制將腦缺血和AD聯系起來。雖然這些機制還沒有完全搞清楚，但是為今后的研究提供了一個相當熱門的領域。因為AD病因尚不確定，病理機制復雜，目前仍無十分有效的治療藥物和方法。如果腦缺血在AD發(fā)病中的作用及其環(huán)節(jié)能夠得以明確，則可以為預防和治療AD開辟一條新的途徑，這無疑是具有重要意義的。

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