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干擾素γ通過抑制SIRT1轉(zhuǎn)錄使能量消耗和代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損

慢性炎癥損害新陳代謝的內(nèi)穩(wěn)態(tài)是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制。促炎細(xì)胞因子干擾素γ(IFN-γ)是炎癥-新陳代謝循環(huán)通路的組成部分。一個(gè)由中日科學(xué)家組成的小組發(fā)現(xiàn)，IFN-在轉(zhuǎn)錄水平抑制SIRT1的表達(dá)和活化，從而阻斷了細(xì)胞內(nèi)有關(guān)新陳代謝和能量消耗的基因表達(dá)。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)IFN-γ需要class II transactivator(CIITA)來抑制SIRT1的轉(zhuǎn)錄。一旦被IFN-γ誘導(dǎo)，CIITA立即在HIC1超甲基化作用下被募集到SIRT1的啟動子部位，并使圍繞在SIRT1近段啟動子的核心組蛋白發(fā)生脫乙酰基作用，從而促進(jìn)SIRT1的轉(zhuǎn)錄下調(diào)。沉默CIITA或者HIC1基因后，用IFN-γ處理骨骼肌細(xì)胞仍可使SIRT1恢復(fù)活性并使新陳代謝相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。綜上所述，骨骼肌細(xì)胞通過IFN-γ/HIC1/CIITA軸抑制SIRT1轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致新陳代謝紊亂。

Nucleic Acids Res，2011，Nov 7.［Epub ahead of print］doi:10.1093/nar/gkr984(唐清亮)

Toll樣受體4變異可減弱阿爾茨海默病模型小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，增加Aβ沉積并加重認(rèn)知缺陷

Aβ沉積作為阿爾茨海默病(AD)的一個(gè)病理特征，與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活同時(shí)出現(xiàn)。在AD的發(fā)病機(jī)制中，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的作用仍存在爭議:它們可能通過吞噬作用清除Aβ沉積物，也可能通過釋放炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)而起致病作用。美國科學(xué)家之前證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞可以被Toll樣受體(TLRs)所激活。一個(gè)年齡在14～16個(gè)月的由于TLR4變異導(dǎo)致功能缺失的純合子AD小鼠突變模型與TLR4野生型的AD小鼠模型相比，Aβ沉積物以及腦中緩沖區(qū)可溶性的Aβ均增加。為了證實(shí)AD早期TLR4的信號可以引起Aβ沉積，活化和募集小膠質(zhì)細(xì)胞，他們選用AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在5個(gè)月時(shí)(此時(shí)Aβ異常沉積剛剛開始)，不管有無TLR4突變，AD模型小鼠腦內(nèi)的Aβ量并無差異，但是在TLR4突變的AD模型小鼠(TLR4M Tg)，其小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度低于TLR4野生型AD模型小鼠(TLR4W Tg)。到9個(gè)月時(shí)，與TLR4W Tg的小鼠相比，TLR4M Tg小鼠的Aβ沉積增多，可溶性Aβ增多，這與認(rèn)知功能減退以及海馬IL-1β、CCL3、和CCL-4的表達(dá)水平減退相關(guān)。TLR4的突變減弱了單核細(xì)胞中Aβ誘導(dǎo)的IL-1β、CCL3和CCL4的表達(dá)。以上研究結(jié)果表明，TLR4不僅參與發(fā)起Aβ的沉積，并且在沉積開始時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過TLR4信號通路被激活，以減少Aβ沉積，防止由Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性引起的認(rèn)知功能損傷。本實(shí)驗(yàn)第一個(gè)證實(shí)了淀粉樣變性早期小膠質(zhì)細(xì)胞的活化依賴于TLR4。

J Neuroinflammation，2011，8:92(行妍妍)

樹鼩背側(cè)紋狀體的神經(jīng)化學(xué)特性

紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的重要組成部分，與運(yùn)動和認(rèn)知功能相關(guān)。已知的紋狀體疾病有亨廷頓氏癥、Tourette綜合征、強(qiáng)迫癥和分裂癥等。為了研究這些不同的紋狀體病變，人們使用了包括嚙齒動物和非人類靈長類動物在內(nèi)的不同動物模型。但是嚙齒類動物缺乏形態(tài)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性(例如，缺乏明確界定的尾狀核和殼核)，使得這些研究結(jié)果很難轉(zhuǎn)化為人類范式的數(shù)據(jù)。靈長類動物，尤其是高級靈長類動物是與人類最接近的模型，但在研究中使用這些動物存在不斷增加的限制。美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)樹鼩(Scandentia)是一種在紋狀體的解剖學(xué)和功能上與人類很相似的非靈長類動物。雖然樹鼩的大腦解剖只能在特定的大腦區(qū)域做詳細(xì)觀察，但進(jìn)化遺傳研究提供的大量數(shù)據(jù)證實(shí)樹鼩是最接近靈長類動物的群體之一。在形態(tài)學(xué)上，樹鼩紋狀體類似于靈長類動物的紋狀體，擁有一個(gè)分離的尾狀核和殼核的內(nèi)囊，但其神經(jīng)化學(xué)成分卻鮮為人知。本文報(bào)道美國科學(xué)家通過分析鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，使用免疫組化法標(biāo)記鈣結(jié)合蛋白、酪氨酸羥化酶和乙酰膽堿酯酶，分析樹鼩的紋狀體類似物和基質(zhì)結(jié)構(gòu)的存在和分布，并通過免疫組化法觀察谷氨酸脫羧酶和高爾基體浸染來研究γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)。結(jié)果表明，樹鼩背側(cè)紋狀體大多數(shù)研究標(biāo)記物的分布與靈長類動物呈現(xiàn)驚人的相似之處，而與嚙齒動物紋狀體存在一些顯著的區(qū)別。

Front Neuroanat，2011，5:53(行妍妍)

輕度認(rèn)知缺損者及阿爾茨海默病病人腦脊液的TACE活性及可溶性TNF受體水平升高

炎癥在阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制中起重要的作用，促炎因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)通過調(diào)節(jié)TNF受體即TNFR1和TNFR2影響多種信號傳導(dǎo)通路。TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TACE)不僅能裂解TNF-α前體分子產(chǎn)生可溶性TNF-α，也能裂解TNF受體。研究顯示TNFR1和TNFR2二者皆能在TACE作用下從細(xì)胞表面脫落轉(zhuǎn)變成可溶性的形式(sTNFR1和sTNFR2)。已知AD患者腦組織和腦脊液中TNFR1和TNFR2的表達(dá)出現(xiàn)了明顯的變化。AD模型小鼠由于TNFR1基因缺失，可通過β分泌酶(BECE1)的調(diào)節(jié)使Aβ生成和淀粉樣斑塊減少。最近科學(xué)家檢查了32例AD患者和27例年齡匹配的健康人腦脊液中TACE的活性，發(fā)現(xiàn)AD患者該指標(biāo)明顯高于健康對照者。他們還發(fā)現(xiàn)與年齡和性別相匹配的健康對照者相比，AD患者腦脊液中經(jīng)TACE裂解的sTNFR1和sTNFR2的水平更高。sTNFR1與sTNFR2的水平呈正相關(guān)(rs=0.567～0.663，P＜0.01)。sTNFR1和sTNFR2的水平也和TACE的活性呈正相關(guān)(rs=0.491～0.557，P＜0.05)。對47例輕度認(rèn)知缺損受試者(可認(rèn)為是臨床前期的AD患者)進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中的TACE活性及sTNFRs水平明顯高于AD患者，提示腦脊液中TACE活性及sTNFRs水平的改變是AD病程的早期事件。TACE和sTNFRs可作為診斷AD和輕度認(rèn)知缺損的潛在候選標(biāo)志物。

Mol Neurodegener，2011，6:69(逯 丹)

在多種神經(jīng)退行性疾病中顆粒空泡變性與海馬區(qū)tau蛋白磷酸化聚集有相關(guān)性

顆粒空泡變性指在胞質(zhì)內(nèi)形成雙層膜結(jié)構(gòu)的內(nèi)含有致密電子顆粒的空泡，是阿爾茨海默病(AD)病理學(xué)特征的標(biāo)志物之一。研究證實(shí)當(dāng)磷酸化tau蛋白開始聚集形成早期神經(jīng)纖維纏結(jié)時(shí)，顆粒空泡變性就出現(xiàn)在AD患者海馬區(qū)的椎體細(xì)胞中。日本科學(xué)家通過對4例AD患者、24例患各種神經(jīng)退行性疾病的患者和9例非神經(jīng)退行性疾病患者做尸體解剖檢查，運(yùn)用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)和共焦顯微鏡檢測顆粒空泡變性的蛋白標(biāo)志物。結(jié)果顯示，在非AD神經(jīng)退行性疾病患者中，隨著海馬區(qū)磷酸化tau蛋白的不斷集聚，出現(xiàn)顆粒空泡變性的神經(jīng)元顯著增多，在細(xì)胞水平上，出現(xiàn)顆粒空泡變性的神經(jīng)元內(nèi)可檢測到磷酸化的tau蛋白，提示在各神經(jīng)退行性疾病中顆粒空泡變性的出現(xiàn)與海馬區(qū)tau蛋白磷酸化集聚是有相關(guān)性的。雖然對于非AD神經(jīng)退行性疾病來說，磷酸化tau蛋白出現(xiàn)在含顆粒空泡變性的神經(jīng)元尚難與因年齡增長而出現(xiàn)的磷酸化tau蛋白增多相鑒別，但這種病變的出現(xiàn)決非偶然，可能提示顆粒空泡變性在磷酸化tau蛋白集聚過程中的重要性。

PLoS One，2011，6(11):e26996(李學(xué)敏)

在小鼠全身炎癥反應(yīng)中PGC－1α促進(jìn)急性腎損傷恢復(fù)的作用

敗血癥相關(guān)急性腎損傷(AKI)是一種常見的疾病狀態(tài)，與典型缺血性腎損傷的區(qū)別是腎小管細(xì)胞死亡的病變較輕。美國科學(xué)家最近在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥能減少氧氣運(yùn)輸?shù)侥I，但并不明顯改變腎組織中的氧含量，提示腎細(xì)胞的耗氧量降低，并有腎小管線粒體腫脹和功能受損。基因表達(dá)譜顯示敗血癥相關(guān)急性腎損傷時(shí)，與氧化磷酸化有關(guān)的基因被選擇性地抑制，當(dāng)腎小球功能恢復(fù)正常時(shí)這些基因可再度被激活。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)輔激活蛋白-1α(PGC-1α)是線粒體生物轉(zhuǎn)化和新陳代謝的主要調(diào)節(jié)物，其活性與上述模式相符，而且受抑制程度也和AKI的程度而相對應(yīng)。此外，在腫瘤壞死因子 γ(TNF-γ)的作用下，腎小管細(xì)胞下調(diào)PGC-1α的表達(dá)，降低耗氧量。然而，過量的PGC-1α與后者的作用相反。腎小球或腎小管部位特異性PGC-1α基因敲除的小鼠都能維持正常的基礎(chǔ)腎功能，但內(nèi)毒素血癥能使這些小鼠的腎功能持續(xù)受損。以上結(jié)果提示，誘導(dǎo)PGC-1α的生成可能對恢復(fù)敗血癥相關(guān)急性腎損傷的腎功能有利。

J Clin Invest，2011，121(10):4003-4014(唐清亮)