容量負荷與心室結構重建的研究進展*

張超英， 李曉惠

(首都兒科研究所附屬兒童醫院內科，北京 100020)

容量負荷與心室結構重建的研究進展*

張超英， 李曉惠△

(首都兒科研究所附屬兒童醫院內科，北京 100020)

容量負荷； 心室重建

容量負荷即心臟的前負荷，是指心肌收縮之前遇到的負荷。在生理范圍，適度前負荷增加，則心肌收縮力增強，每搏量增加；但若前負荷過度增加，則使心肌收縮力減弱，每搏量減少；前負荷增加持續存在，則心室腔代償性擴張，即離心性心臟肥大，最終導致心力衰竭。有關心力衰竭的研究已有300余年的歷史，但直到20世紀90年代才認識到心室重建是心衰發生發展過程中的共同特征。有關容量過負荷導致心室結構重建及心力衰竭的分子生物學機制目前還不是很清楚。

臨床常見導致前負荷增加的疾病有：二尖瓣關閉不全、主動脈瓣關閉不全、三尖瓣關閉不全、左向右分流的先天性心臟病和動靜脈瘺等。心腔容量負荷增加可使心肌細胞延長，心腔呈球形發展，致心室結構重建[1]。心室結構重建不僅包括心肌細胞大小、數量和分布的變化，細胞外基質(extracelluar matrix，ECM)膠原成分的多少、類型和分布的改變，同時還包括心肌實質和間質兩者的比例變化。從病理上講，心室重建過程一方面是指心肌細胞肥厚，細胞凋亡、壞死、增生，甚至纖維化；另一方面是指細胞外基質的膠原沉積和纖維化。病理性心肌重建時，實質與間質不成比例(后者增多) 增生是引起心功能由代償轉向失代償及心力衰竭的重要原因之一。當間質膠原含量由正常的3 %-5 %增至8 %-12 %時，出現心室舒張期順應性下降、心室最大充盈速率降低、充盈壓增加；當膠原含量增至20 %時，由于心肌細胞被增生的膠原網包圍和“封閉”，導致心臟的收縮功能障礙，心臟射血分數、心搏量下降。心室重建過程可歷時數年，持續的心室結構重建可致心腔進行性增大伴功能減退，最終發展至不可逆性終末階段-心力衰竭。

心室重建的介導因素主要包括：交感神經系統的激活，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS) 、炎癥細胞因子、細胞信號轉導通路的改變、基質金屬蛋白酶體系、氣體分子、基因表達的異常和多種基因之間的相互作用等。近年來, 過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ)在抑制心室重建中的保護作用也日益引起了人們的重視。下面對容量負荷改變影響心室結構重建的因素分述如下。

1 交感神經系統

心室重建是一個復雜的病理過程。在初始的心肌損傷(心肌梗死、炎癥、血流動力學改變) 階段，各種不同的繼發性介導因素直接或間接作用于心肌。交感神經系統(sympathetic nervous system, SNS) 激活是最快速最早期的代償機制之一，引起心血管一系列反應，包括心率加快，心肌收縮力增強，外周血管收縮，藉以維持一定的心輸出量和組織器官的血流灌注。但長時間SNS的高度激活對心臟本身和心功能均產生不利影響，是心室重建和病情惡化的重要促進因子[2]。

Yoshihara等[3]研究表明，心內腎上腺素及其受體系統上調可能參與調節在容量負荷導致的心臟肥大中的心臟重建。長期交感神經興奮性增強與心衰的嚴重程度呈正比，兒茶酚胺濃度增加導致直接的心肌毒性；心臟腎上腺素能受體或者下調，或者在信號轉導中出現異常，促進心室重建。蔡輝等[4]的研究表明，β受體阻滯劑美托洛爾可調節交感神經活性，避免高濃度兒茶酚胺的反饋抑制，提高β受體敏感性，解除β受體的可逆性下降，阻止兒茶酚胺誘發的心肌損傷及壞死；還可拮抗腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、內皮素 1(endothelin-1, ET-1)等的活性，阻斷相關因子的激活而逆轉心室肥厚，延緩或改善心力衰竭。

2 腎素-血管緊張素系統

心血管重建的另一個重要機制就是血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)與其受體(angitensin Ⅱreceptor 1、2, AT1、AT2) 的結合。氯沙坦是血管緊張素Ⅱ亞型(AT1) 受體拮抗劑，董士民等[5]研究發現螺內酯、氯沙坦及其聯合治療均可顯著降低心肌膠原沉積及Ⅰ/Ⅲ型膠原比值，抑制膠原的增生，從而影響心室重建。血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)的作用不僅能抑制血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)減少AngⅡ的生成，還能影響緩激肽、前列腺素、一氧化氮等，從而調節心血管系統。ACEI逆轉左室重構的作用已被大量的實驗和臨床研究所證實，直接干預心肌細胞凋亡可能是ACEI逆轉心室重構的機制之一。除抑制心肌細胞凋亡及心肌膠原沉積外，研究還發現此類藥物能有效地抑制心肌細胞肥厚、抑制冠狀動脈等血管平滑肌細胞增生，促進血管平滑肌細胞的凋亡，拮抗交感神經、減少兒茶酚胺及ET等神經內分泌系統、擴張外周血管、降低心臟前后負荷、改善靶器官供血，防止容量負荷的增加。這些作用對逆轉心肌重構也起著重要的作用[6]。

心臟局部腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS) 在心肌肥大中的作用日益受到重視。有人發現，對心臟ACE低親和力(依那普利)和高親和力(奎那普利)的在體ACE抑制劑，對于心臟ACE mRNA的影響是不同的；這些區別在容量負荷導致的心臟肥大中更加明顯，推測它們對心臟AngⅡ的影響不同。田斌等[7]研究發現，大鼠腹腔動-靜脈瘺伴左腎切除在心肌肥大的同時，左、右心室的AngⅡ含量及ACE活性均顯著升高，盡管其血漿AngⅠ、Ⅱ和腎素活性都維持在一個較低水平。提示：心臟局部RAS作為一個相對獨立的系統可能在容量負荷性心肌肥大早期起著不容忽視的作用；心肌AngⅡ的升高與心肌ACE活性增高有關；循環RAS在容量負荷性心肌肥大中不起主要作用。

3 炎癥細胞因子

壓力超負荷和容量超負荷是2種不同類型的血液動力學超負荷，2種超負荷均可引起心臟肥大，但肥大的類型不同，壓力超負荷可導致心臟向心性肥大，容量超負荷可導致心臟離心性肥大。參與這2種肥大的機制也存在著差異。多項研究表明炎癥細胞因子參與了心臟肥大的形成及心力衰竭的病理過程。白細胞介素1β(interleukin 1β, IL-1β)與心肌細胞肥大和心肌纖維化有關，其誘導胎兒期基因合成及下調與細胞內鈣水平相關的基因合成，從而刺激心肌細胞肥大[8]。白細胞介素6(interleukin 6, IL-6)受體是分子量80 kD的糖蛋白，當IL-6與此受體蛋白結合后通過gp130信號通路激活導致心肌結構、表型和功能等方面發生變化，即心室重建，引起心衰，這是發生心衰的基本機制[9]。TNF-α對心肌的作用多樣而復雜，可引起心肌細胞的肥大, 也可導致心肌細胞的凋亡。目前認為TNF-α促進心室重構的機制是循環中的TNF-α與其受體結合,導致基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 的轉錄，分解心肌細胞外基質，從而發生心室重構，而MMP 活性增加在心衰基質重構中，特別是在心室擴張中具有重要作用[10]。Dai等[11]研究發現，持續的容量超負荷能引起心臟細胞因子IL-1β、IL-6的持續上調，TNF-α則在轉錄和蛋白水平都沒有變化。此外TNF-α、IL-1β、IL-6的不同表達顯示 IL-1β、IL-6在動物模型的調節途徑與TNF-α是相互獨立的。張敏莉等[2]研究結果提示，在心臟肥大的早期階段，IL-6和IL-1β更多參與了壓力負荷所致的心臟肥大，而TNF-α參與較少。

4 基質金屬蛋白酶

容量超負荷所致慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF) 時左心室心肌膠原基質存在著結構和成分的改變。左室膠原基質的變化是引起CHF左室擴大及心室重建的主要因素之一。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 是一組能特異降解ECM成分的鋅(Zn2+) 依賴的酶家族，在心肌組織重建中起重要作用。組織型基質金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of matrix metalloproteases, TIMPs)為MMPs的特異抑制物, 是調節MMPs的重要活性物質，通過與MMPs以1∶1的方式結合阻止其與底物的結合從而抑制MMPs的活性，抑制基質底物的降解。心肌組織中TIMPs含量降低引起MMPs增加，心肌膠原降解，心肌細胞喪失，心腔擴大、變形，造成心室重建。MMPs不僅在基質降解中起作用,而且也可以調節膠原的合成，最終的結果常常是MMPs活性增高伴隨膠原的增多，MMPs活性的降低伴隨纖維化的減少[12]。MMPs可能通過直接的基質組份降解、調節基質素的形成[13]和ECM釋放生物活性因子而參與ECM重構的過程。Kitaoka等[14]發現MMP-2的升高與左室重建有關。張鑫等[15]的研究也顯示，隨著心衰程度的加重，MMP-2、3、9表達加強。MMP-3通過對膠原的降解，激活其它的MMPs而直接參與心肌重建，MMP-3表達增加，導致MMP-2、MMP-9增加使心肌膠原纖維降解增加，心肌膠原結構受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能。隨心功能的惡化，TIMP-1蛋白表達下調，抑制MMP-2、3、9表達的作用減弱，使MMP-2、3、9表達上調，表明TIMPs與MMPs共同參與心衰的進程。綜上所述，MMPs在心衰左室重建中起重要作用，其活性可被內源性TIMPs抑制，基質金屬蛋白酶家族(MMPs) 2、3、9表達量的增高及其抑制物 1(TIMP-1)的降低參與了心室重建的病理過程。

5 膠原蛋白

膠原合成和代謝異常在心肌肥大和重構中起重要作用。心肌間質中膠原的增加及其類型的改變可以影響心臟的順應性,導致心室功能異常。有研究發現, Ⅰ、Ⅲ型膠原等ECM 成分的過度積聚可致心肌進行性纖維化,進而成為影響心臟功能的重要危險因素,并引起慢性心力衰竭。梁鈺[16]的研究提示，基質金屬蛋白酶 9 (MMP-9)和Ⅲ型前型膠原氨基端肽的合成分泌增多，是造成心肌僵硬度增加和心功能不全的主要因素，在心血管疾病的發病過程中起重要作用。有人發現，在容量負荷的心肌肥大中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白交聯增加，并且和心臟舒張剛度的升高有關。膠原蛋白有較長的生物半衰期，并且非酶的糖基化或糖化水平隨著老化或高血糖而逐漸增高還原糖(葡萄糖、果糖等)連接自由蛋白氨基，并通過一系列反應形成一類復雜的非酶的糖-氨基化合物，稱為晚期糖基化終末產物(advanced glycation end-product, AGE)。AGE作為一種不可逆的、在分子間與其它葡萄糖修飾蛋白共價交聯而存在的一種無反應形式。這些修飾和交聯作用的AGE與老化、糖尿病、動脈粥樣硬化、神經病、視網膜病和腎衰的大量臨床并發癥有關。目前，通過阻止AGE形成或通過特殊的藥物相互作用來割裂其已存在的交聯，可以達到分裂AGE的目的。例如氨基胍化合物(aminoguanidine, AG)可以阻止發熒光的AGE產物的形成和AGE膠原蛋白的交聯的積累。Herrmann等[17]研究也表明，容量負荷可引起AGE膠原蛋白交聯局部修飾和僵硬，而AG治療阻止了這些的增加，表明AGE交聯在容量負荷導致的心肌肥大中調節心臟舒張起著重要的作用。

6 氣體分子

從Murad提出一氧化氮(nitric oxide, NO)可以啟動鳥甘酸環化酶，松弛平滑肌開始至今，對NO的研究一直是最熱門的前沿領域之一。心肌成纖維細胞(cardiac fibroblast, CFb)的體外培養研究表明, NO不但能夠抑制無干預條件下和AngⅡ刺激后的CFb增殖,還能夠降低CFb中纖維連接蛋白(fibronectin, FN) 、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的基因表達, 減少間質膠原的合成與分泌[18]。NOS作為NO合成的限速酶，可經酶轉化途徑催化L-精氨酸(L-Arg)生成NO和L-瓜氨酸(L-Citr)，該通路也稱為L-Arg/NO 通路。NOS是一組同工酶，根據存在的部位及作用機制，可分為結構型NOS(constitutive nitric oxide synthase，cNOS)和誘導型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，而cNOS包括神經元型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS) 和內皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)。NOS對心室重構過程所涉及的病理生理因素具有一定的調節作用，可以從多個環節、多個靶點來調控心室重構，不同亞型的作用途徑不一致。有研究發現nNOS對心肌梗死后心室重構的阻滯和心肌腎上腺素能功能貯備具有關鍵作用，心肌nNOS的上調是梗死心肌代償的重要機制[19]。Horinaka 等[20]則發現iNOS的表達及其誘導的NO含量提高可能導致心肌收縮功能的損傷，iNOS在心肌代償性肥厚到心力衰竭過程中可能具有重要作用。另外，eNOS的表達增加可改善心肌功能失調，抑制心肌梗死后心肌的纖維化[21]，抑制β腎上腺素能刺激引起的肥厚效應是其作用途徑之一。目前NOS抑制劑主要分為非選擇性和選擇性2種，后者又分為nNOS抑制劑和iNOS抑制劑。非選擇性NOS 抑制劑以L-硝基精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine methyl ester,L-NAME)、L-硝基精氨酸(NG-nitro-L-arginine, L-NNA)、L-單甲基精氨酸(NG-monomethyl-L-arginine, L-NMMA)、二甲基精氨酸(diethylarginine, ADMA)等為代表。有實驗證明L-NAME可對抗兔左側頸總動脈和頸外靜脈吻合術引起的容量超負荷性心肌肥厚，降低心輸出量，其確切作用機制需進一步研究[22]。總之，eNOS和nNOS對心室重構主要是正反饋調控作用，iNOS對心室重構的過程主要是負反饋作用，而它們都是通過對NO合成的調控產生作用，并且NOS抑制劑也具有相應的反作用。

7 PPAR 及其配體

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ) 屬于核受體超家族成員的Ⅰ型C組，是配體激活型受體，被激活后可以與9-順式視黃酸受體(retinoid X receptor α，RXRα) 結合形成異源二聚體，作用于特異的DNA 反應元件，調控多種基因轉錄，還參與調控血管緊張素Ⅱ1型受體mRNA的表達，抑制IL-6及TNF-α的表達。PPARγ存在于包括心肌細胞在內的多種組織細胞。近年來，PPARγ在心室重建中的作用受到人們的廣泛關注。研究發現, 15脫氧-前列腺素J2( 15d-PGJ2) 為PPARγ的合成或天然配體；噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs) 為高選擇性PPARγ合成配體，主要包括羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮等，能抑制NF-κB活性，減少炎癥因子的表達。郗愛旗等[23]研究發現，PPARγ激活劑能調節細胞增殖和炎癥反應，如細胞因子的表達，抑制TNF-α、IL-1及誘導型一氧化氮合酶和基質金屬蛋白酶9的表達，而促炎癥反應細胞因子TNF-α、IL-1等在左心室重建中起重要作用。Ye 等[24]報道發現，吡格列酮能夠顯著抑制肥厚心肌細胞的炎癥細胞因子IL-1 、IL-6 的表達，從而改善心室重建。總之，PPARγ及其配體通過拮抗神經內分泌以逆轉心室重建。

心室重建是眾多心血管疾病重要的病理生理過程，通過對心室重建分子機制以及調節因素的研究，以期能為有關心血管疾病的防治提供新的途徑與手段。

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Advancesinvolumeoverload-inducedventricularstructuralremodeling

ZHANG Chao-ying, LI Xiao-hui

(Children’sHospitalAffiliatedtoCapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China.E-mail:lxhmaggie@126.com)

Many cardiovascular diseases were characterized by cardiac volume overload. Chronic volume overload induces ventricular structural remodeling, and then results in cardiac dysfunction and heart failure in the end. It has been reported that the activation of sympathetic nervous system(SNS) is one of the fastest and earliest compensatory mechanism in the process of volume overload. However, chronic activation of SNS causes the elevation of catecholamine concentration, resulting in cardio-toxicity. Rennin-angiogenesis-aldosterone system(RAAS) in cardiac region rather than systemic blood circulation plays a main role in ventricular structural remodeling. Inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α, interleukin 1β and interleukin 6, participate in volume overload-induced ventricular structural remodeling. Increased expression of matrix metalloproteinase 2,3,9 and decreased expression of tissue inhibitors of matrix metalloprotease 1 are also involved in the pathogenesis of ventricular structural remodeling. The elevated protein expression of collagen Ⅰ and collagen Ⅲ in volume overload leads to cardiac hypertrophy. Endothelial nitric oxide synthase and neural nitric oxide synthase regulate the production of nitric oxide by positive feedback, but inducible nitric oxide synthase by negative feedback of ventricular structural remodeling. Peroxisome proliferator activated receptor γ and their ligands reverse ventricular structural remodeling by resisting neuroendocrine function.

Volume overloading; Ventricular remodeling

R541.6

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.02-038

1000-4718(2011)02-0403-05

2010-05-28

2010-10-11

國家自然科學基金資助項目(No.30872787)；北京市優秀人才培養資助項目(No.20081D0303200107)； 北京市衛生局青年科學研究資助項目(No.QN2007-08)

△通訊作者Tel：010-85695649; E-mail: lxhmaggie@126.com