Toll樣受體家族與肥胖性高血壓

吳 歐，劉慶敏，張 虎，袁承達

(1杭州市疾病預(yù)防控制中心，浙江 杭州 310021;2浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310016;3浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院/杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007)

在許多發(fā)達國家中，約75%-80% 的高血壓患者有不同程度肥胖，65% -75%的原發(fā)性高血壓患者同時合并有肥胖。隨著社會的發(fā)展，中國的肥胖性高血壓(obesity-related hypertension)患病率也在逐年上升[1-3]。肥胖性高血壓為多因疾病，對肥胖性高血壓機制的相關(guān)研究已成為熱點，其形成機制可能涉及胰島素抵抗、血清脂聯(lián)素、高瘦素血癥、交感系統(tǒng)活化、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)、凝血因子改變，炎癥、內(nèi)皮功能障礙等，但尚未達成廣泛共識[4，5]。現(xiàn)在越來越多的研究表明，Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)與其形成密切相關(guān)。深入探討此種受體的作用，將為肥胖性高血壓的治療提供新的思路。

1 Toll樣受體家族

Toll樣受體分布十分廣泛，主要表達于單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)、多形核細胞、T、B淋巴細胞及天然殺傷細胞、血管內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、心肌細胞和腸上皮細胞等。Toll蛋白最早是從果蠅的胚胎中發(fā)現(xiàn)的，迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TLRs已經(jīng)超過13種。TLRs與相應(yīng)配體結(jié)合啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)而介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)[6-11]。

TLRs信號通路主要根據(jù)接頭分子的不同分為髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴和TIR結(jié)構(gòu)域的IFN誘導(dǎo)連接蛋白[TIR(Toll/interleukin-1 receptor)domain-containing adaptor protein inducing interferon beta，TRIF]依賴(或者稱為MyD88非依賴)2條不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。TLR不僅啟動固有免疫應(yīng)答，控制炎癥反應(yīng)的性質(zhì)、強度和持續(xù)時間，還可以通過上調(diào)抗原提呈細胞表面的共刺激分子和主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ，MHC Ⅱ)的表達促進DCs的成熟，指導(dǎo)抗原特異的免疫應(yīng)答，尤其是Th1型反應(yīng)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答的強度和類型，成為連接固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答的樞紐[6-10]。

2 TLRs與肥胖性高血壓

Toll樣受體廣泛表達，并有高度保守的跨膜受體，存在于與代謝綜合癥病理密切相關(guān)的脂肪細胞和巨噬細胞上，并可以對飲食脂肪酸的刺激作出反應(yīng)[12-14]。飽和脂肪酸能激活而不飽和脂肪酸通常能抑制Toll樣受體介導(dǎo)的信號和基因表達[12-14]。因此，Toll可以看作飲食與代謝綜合癥先兆、分子水平炎癥改變之間的橋梁，在調(diào)節(jié)飲食和代謝的關(guān)系上發(fā)揮著重要作用，可能是導(dǎo)致體重增加及其后遺癥的重要因素[12-14]。Toll樣受體存在于脂肪細胞中。食物中的飽和脂肪酸，使Toll樣受體介導(dǎo)的白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF- α)的表達升高，不飽和脂肪酸能抑制飽和脂肪酸引起的腫瘤壞死因子的表達[15]。飽和脂肪酸能通過調(diào)節(jié)TLRs的活性而激活NF-κB及誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)表達，炎癥部位COX-2表達增強與動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤等多種老年性疾病相關(guān)[16，17]。

2.1 TLR4與肥胖性高血壓 TLRs與肥胖性高血壓關(guān)系中以TLR4與肥胖性高血壓關(guān)系研究最多。TLR4通過激活包括κB抑制物(inhibitor of NF-κB，IκB)/NF-κB的炎性路徑而導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)誘導(dǎo)的胰島素抵抗。TLR4和NF-κB信號的增加伴隨著NF-κB調(diào)節(jié)的IL－6和超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)基因的表達升高。FFA可通過TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激發(fā)細胞內(nèi)炎癥通路，如c-Jun-N末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)、IKK(IκB kinase)/NF- κB，抑制胰島素受體酪氨酸蛋白激酶活性，異常的脂肪酸代謝激活絲氨酸激酶，抑制胰島素受體底物的表達及酪氨酸磷酸化程度[18]。在原代人類肌管培養(yǎng)體系中，急性軟脂酸鹽治療會激活NF-κB，阻斷TLR4基因表達使軟脂酸鹽不能激動NF-κB通路[19]。因此，TLR4可以受非細菌物質(zhì)激活，致細胞內(nèi)炎癥通路上調(diào)，引起炎癥反應(yīng)進而阻礙胰島素信號蛋白激活，因此在炎癥發(fā)生時，TLR4可于細胞膜過度表達導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。而胰島素抵抗可以通過促進遠端腎單位鈉重吸收，刺激小動脈平滑肌增生，使細胞膜內(nèi)外離子(Ca2+、Na+)轉(zhuǎn)運異常，促進內(nèi)皮素的分泌、刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生更多的去甲腎上腺素、影響內(nèi)皮功能和引起內(nèi)皮細胞病變等方面導(dǎo)致肥胖性高血壓。

在小鼠的對照研究中發(fā)現(xiàn)，與普通10J小鼠相比，10scn(TLR4敲除)雄性小鼠對于高飽和脂肪軟脂酸鹽引起的肥胖效應(yīng)有完全的抵抗作用，巨噬細胞的浸潤和脂肪組織中單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)的轉(zhuǎn)錄和NF-κB表達下降，循環(huán)MCP-1也下降，并且沒有高胰島素反應(yīng)。但是與低脂肪飲食組相比，進食高不飽和脂肪酸的普通鼠和缺陷鼠的附睪脂肪墊和脂肪細胞都會增生。說明高飽和脂肪軟脂酸鹽可以激活TLR4途徑的肥胖和炎癥效應(yīng)，而不飽和脂肪酸可能通過其它途徑來激活這些效應(yīng)。但是TLR4缺陷鼠并沒有減弱TNF-α或者IL-6在脂肪組織中的表達[20]。因此，TLR4途徑激活的肥胖效應(yīng)可能要大于炎癥效應(yīng)。

同時，最新研究表明，TLR4通過調(diào)控骨骼肌中丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性來控制糖的不可逆氧化，進而控制血糖;同時，TLR4通過控制骨骼肌中的脂肪合成來調(diào)控骨骼肌及血液中的脂類水平。TLR4基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，饑餓時產(chǎn)生了嚴重的低血糖、血液和骨骼肌脂類水平升高。并且TLR4依賴的骨骼肌中的糖脂代謝是相互關(guān)聯(lián)的，TLR4通過抑制骨骼肌中糖向脂的轉(zhuǎn)化來有效地控制饑餓狀態(tài)下機體的糖脂水平。這說明在饑餓狀態(tài)下，TLR4可能有使脂類向糖類轉(zhuǎn)化的功能，使動物通過饑餓變瘦。以上這些都標明TLR4與肥胖性高血壓關(guān)系緊密，且中間機制復(fù)雜[21]。肥胖者由于脂肪的大量增加，擴充了血管床，血液循環(huán)量相對增加，在正常心率的情況下，心搏出量要增加許多，心臟長期負擔(dān)過重，左心肥厚，血壓升高。

在TLR4與心肌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，TLR4 Asp299Gly和Thr399Zle基因多態(tài)性的男性發(fā)生心肌梗死的危險性高，但TLR4的Asp299Gly基因多態(tài)性可以降低急性冠脈事件的發(fā)生率[22，23]。TLR4敲除鼠在主動脈結(jié)扎造成的壓力超負荷所致的心肌肥厚比野生動物輕;同時發(fā)現(xiàn)在TLR4敲除鼠中抑制雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑，進一步降低心肌肥厚的程度。因此，TLR4可能通過幾種途徑導(dǎo)致心肌肥厚，而使血壓升高[24]。

TLR4和TLR2分別由細菌脂蛋白和脂多糖激活，兩者與脂肪細胞的關(guān)系受到廣泛的研究。TLR4已被發(fā)現(xiàn)存在于小鼠前脂肪細胞3T3-L1中，而在人皮下脂肪細胞中則發(fā)現(xiàn)了 TLR2和 TLR4[25]。TLR4或TLR2的激活都可導(dǎo)致分子伴侶熱休克蛋白60結(jié)合導(dǎo)致NF-κB向核轉(zhuǎn)位。人們發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸能激活TLR4和TLR2信號，相反，不飽和脂肪酸抑制Toll樣受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達[15]。

2.2 TLR2與肥胖性高血壓 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 都定位在細胞表面，TLR3、TLR7/8、TLR9定位在細胞內(nèi)部。在心肌細胞中發(fā)現(xiàn)有TLR2、3、4、6 的表達，但還未發(fā)現(xiàn) TLR1、5 表達。在喂食高脂肪食物的小鼠肌肉和白色脂肪組織中，TLR2表達的抑制可以改善胰島素敏感性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[26]。在培養(yǎng)的脂肪細胞中，TLR2的缺失可以阻止高質(zhì)飲食引起的炎癥并導(dǎo)致更多的胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運[27]。而且，肥胖和胰島素抵抗小鼠脂肪組織中脂聯(lián)素受體是下降的[28]，而肽聚糖對TLR2的激活也會導(dǎo)致脂聯(lián)素受體表達下降，因此，肥胖中TLR2的激活可能導(dǎo)致脂聯(lián)素的抵抗[25]。血清脂聯(lián)素水平在肥胖人群中降低，在腹型肥胖人群中降低則更明顯，且與胰島素抵抗呈負相關(guān)[29]。

脂聯(lián)素是由脂肪細胞特異性分泌的激素，是脂肪組織分泌最豐富的蛋白產(chǎn)物，研究證實脂聯(lián)素具有胰島素增敏及抗炎作用，能抑制血管平滑肌細胞的增殖，增加骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝糖原的異生、巨噬細胞功能及腫瘤壞死因子-α基因表達[30]。而且，脂聯(lián)素阻斷游離脂肪酸介導(dǎo)的單核細胞TLR4信號途徑的激活[31]。肥胖患者脂肪細胞分泌游離脂肪酸增多，脂聯(lián)素減少[32]。因此脂聯(lián)素功能發(fā)揮失常對肥胖性高血壓的發(fā)生起到重要作用。

此外，TLR2在體外新生鼠心肌細胞中對氧化應(yīng)激有潛在抑制作用，阻斷TLR2能抑制氫過氧化物誘導(dǎo)的NF-κB激活從而減少氫過氧化物毒性，減少心肌細胞凋亡;冠狀動脈結(jié)扎后，TLR2敲除鼠較野生鼠死亡率和左室擴張減少，左室功能保存，有利于抑制血壓上升[33]。TLR2是動脈硬化發(fā)生的一個關(guān)鍵分子，它可以促進血管炎癥損傷和斑塊形成。抑制TLR2的作用，可以明顯抑制血管炎癥損傷，防治心腦血管病[34]。肥胖者容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化 ，導(dǎo)致血管腔變窄 ，血壓升高。因此，TLR2的激活對肥胖性高血壓可能有促發(fā)作用。

2.3 TLR5與肥胖性高血壓 TLRs與固有免疫有關(guān)，TLR5在腸道細胞表達充分，其主要作用是識別并結(jié)合在腸道細菌的運動器官鞭毛上，在對大多數(shù)腸道病原體的控制中，TLR5扮演著交通警察的角色，沒有它，通常無害的腸道菌就會異常活躍并且大量繁殖。最近的研究意外發(fā)現(xiàn)，TLR5缺陷的小鼠較正常小鼠重20%，而且血甘油三酯、血膽固醇、血壓及血糖偏高[35]。說明TLR5與肥胖性高血壓關(guān)系密切。TLR5缺陷的小鼠比正常小鼠進食多10%，經(jīng)限制飲食后前者體重下降，但同時對胰島素的反應(yīng)下降(即胰島素抵抗);在經(jīng)高脂飲食后TLR5缺陷的小鼠體重快速增加并出現(xiàn)“糖尿病”和“代謝綜合征”[35]。

TLR5已被證實在腸道細菌防御上起重要作用，TLR5缺陷的小鼠更易患炎癥性腸病、結(jié)腸炎等。使用強力的抗生素殺滅大部分腸道細菌后，TLR5缺陷小鼠的“代謝綜合征”癥狀好轉(zhuǎn)。更重要的是，將TLR5缺陷小鼠的腸道細菌轉(zhuǎn)移到正常小鼠，正常小鼠也表現(xiàn)出“代謝綜合征”癥狀。因此，TLR5的激活對肥胖性高血壓可能有抑制作用[35]。

在敲除TLR5小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)小鼠的TLR4或TLR2功能也下降，且 TLR跨膜復(fù)合物組件MyD88缺乏并不增加代謝綜合征的癥狀。所以，TLR5的機制可能與TLR4無關(guān)[35]。但是，TLR3配體可以通過激活TLR3下調(diào)巨噬細胞上TLR4表達從而減輕LPS誘導(dǎo)的肝臟損害[36]。

2.4 其它TLRs與肥胖性高血壓的關(guān)系 除TLR2、4外，TLR1、7、8也存在于脂肪組織中。而且，脂肪組織中TLR1、8的表達都與循環(huán)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)濃度成正比[37]。在體外，人體內(nèi)的CRP能夠直接抑制瘦素與瘦素功能性受體結(jié)合，阻斷受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷瘦素的效應(yīng);在體內(nèi)，編碼人CRP的轉(zhuǎn)基因小鼠也出現(xiàn)瘦素抵抗現(xiàn)象。因此，CRP可能促使中樞性瘦素抵抗的出現(xiàn)[38]。瘦素是調(diào)節(jié)機體質(zhì)量和能量平衡的關(guān)鍵性因子[39]，它是通過定位克隆有瘦素缺陷的ob/ob小鼠模型而發(fā)現(xiàn)的，主要由脂肪細胞合成及分泌[40]。循環(huán)血中瘦素濃度是獨立于體質(zhì)量指數(shù)和胰島素抵抗之外的另一個重要的高血壓危險因子[41]。瘦素抵抗和高瘦素血癥引起的交感神經(jīng)激活可能推動了肥胖性高血壓的發(fā)展。因此TLR1、8的表達增加，有可能促進肥胖性高血壓的發(fā)展。但還需要進一步探討這些TLRs與肥胖性高血壓的關(guān)系。

有專家在總結(jié)肥胖性高血壓的特點時指出:(1)肥胖者的高血壓與血容量、腎素水平間無相關(guān)性;(2)全身性總血管阻力在肥胖者低于消瘦者;(3)盡管在繼續(xù)食用鹽飲食，當體重下降后，血壓仍可降低。肥胖性高血壓者，經(jīng)飲食或行為干預(yù)減重后，重新超重比例極高，而減重方法、目標與效果也尚無定論。因此，從新的視角來探討肥胖性高血壓的治療問題很有必要。

3 結(jié)語

綜上所述，TLRs在肥胖性高血壓發(fā)生中的作用，有許多臨床、遺傳學(xué)和其它基礎(chǔ)研究的證據(jù)。TLRs在肥胖性高血壓中潛在的病理機制和治療效果尚有待研究。深入了解TLRs在肥胖性高血壓發(fā)生中的機制，將為這種類型高血壓的治療提供新的思路。

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