靶控輸注技術在臨床麻醉中的應用進展

胡利國，方才

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院麻醉科，合肥230001)

靶控輸注技術(TCI)是以藥代-藥效動力學理論為依據，通過計算機控制藥物注射泵，以血漿或效應室藥物濃度為調控目標從而控制麻醉深度，并可根據臨床需要隨時調整的一種給藥技術。近年來隨著TCI技術被迅速應用于臨床麻醉，其可行性已經得到廣泛的論證，但由于種族、年齡、體質狀況和疾病等因素對TCI準確性的影響，以及因個體之間存在的差異而導致預測濃度與實測濃度的誤差也成為研究的熱點。本文就TCI在臨床麻醉中的應用進展作一綜述。

1 TCI的臨床應用

1.1 TCI的藥物選擇 鑒于TCI的給藥模式，采用T1/2ke0(恒速給藥時效應室藥物濃度達到血漿濃度50%所需的時間)和T1/2cs(維持某恒定血藥濃度一定時間停止輸注后，作用部位藥物濃度下降50%所需的時間)較短的藥物才能達到誘導、恢復都十分迅速的目的，又利于在麻醉過程中根據需要迅速調節麻醉深度，真正體現出TCI的特點。因此起效時間和消退時間均很短的藥物最適合用于TCI。目前臨床使用的麻醉藥物中，快速短效靜脈全身麻醉藥丙泊酚和短效阿片類藥物瑞芬太尼［1-2］的藥代動力學特性最為適合。其他藥物如咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼、芬太尼也可以用于TCI，但是其效果不如前兩種藥物。

1.2 TCI在全身麻醉中的應用 TCI可以迅速達到并穩定于靶濃度，因此誘導時血流動力學平穩、麻醉深度易于控制、麻醉過程平穩、還可以預測患者蘇醒和恢復時間，使用簡便、精確、可控性好。另外，由于丙泊酚TCI初始階段用藥量大，麻醉較深，切皮時和整個手術中的體動反應少。目前國內外研究比較多的是丙泊酚和瑞芬太尼TCI系統，多數作者［3-5］認為，與傳統靜脈給藥方式相比，使用TCI技術用藥更加精確、更容易保持穩定的麻醉深度，且少有循環波動和術中知曉。丙泊酚和瑞芬太尼聯合TCI用于全身麻醉誘導時，兩者的濃度分別為(3.9±1.4)μg/m l和(2.4 ±0.8)ng/ml能保持很好的插管條件，且血流動力學平穩［6］。但也有學者將瑞芬太尼和丙泊酚TCI與手控輸注對比后，認為TCI期間瑞芬太尼血漿濃度波動大［7］。

最初設計的TCI系統多以血漿藥物濃度為控制目標。由于藥物的作用部位在效應室，血藥濃度的升降與藥效并不平行，效應存在后滯現象，后滯速率取決于藥效動力學參數ke0，異丙酚的ke0為0.291，當以血漿為靶控目標，維持恒定血藥濃度后10 min效應室方達到95%的平衡。芬太尼的ke0為0.147，達到95%平衡的時間需20 min。為此Jacobs設計了以效應室為靶控目標的數學模型。為了盡快使效應室達到靶控濃度，開始血藥濃度高于效應室的目標值，然后逐漸降低，異丙酚約4分便可達到效應室的目標濃度。Wakeling［8］采用校正的ke0比較血漿和效應部位兩種不同靶控輸注方式對意識消失的影響，結果顯示，效應室靶控可準確預測意識消失時間，麻醉維持效果好于血漿靶控。但是對于老年和體質虛弱的患者以效應室為靶控目標時，血藥濃度的迅速增高有導致血流動力學劇烈波動的風險。

1.3 TCI在小兒患者中的應用 盡管現在臨床應用的通用型TCI泵可以進行小兒TCI，因其多選用成人藥代動力學模型，其準確性也受到質疑。在認真研究了小兒藥代動力學特點后，一款采用小兒藥代學模型，適合小兒丙泊酚TCI的商用靶控泵-Paedfusor誕生［9］，與成人丙泊酚藥代學模型不同的是，Paedfusor依據患兒年齡分比例擴大中央室容量。連慶泉等［10］應用小兒丙泊酚藥代動力學參數以及Stanpump軟件，建立了適用于中國小兒的丙泊酚TCI系統，認為其系統偏離性小，精確度高且分散度小，能維持穩定的血藥濃度，符合臨床要求。在小兒麻醉中也可以通過監測BIS值調節TCI，有研究顯示［11］兒童與青年人的丙泊酚血藥濃度均與BIS值有很好的相關性，達到BIS值50±5時，兒童的丙泊酚血藥濃度為(4.3±1.1)μg/ml，高于青年人(3.4 ±1.2)μg/ml。雖然有報道支持 TCI應用于小兒，由于其藥代動力學特點與成人存在一定的差異，因此小兒TCI系統的準確性還需要更多人群的驗證。

1.4 TCI在老年患者中的應用 隨著年齡的增長，中樞神經系統退行性變，神經數目減少，對麻醉藥的敏感性增加。另外老年人的中央室容積明顯較小，其藥代動力學特征與青年人明顯不同。通過NONMEM軟件分析丙泊酚TCI用于老年患者的群體藥代動力學參數，結果顯示老年患者丙泊酚TCI的藥代動力學過程符合三室開放模型，年齡、瘦體質量對中央室清除率有影響，性別對第三分布容積有影響［12］。因此群體藥代動力學參數應用于個體時，應根據個體情況相應調整TCI的藥代動力學參數，以改善TCI系統的精確性。

有研究者將50名年齡在65～75歲之間的患者根據瑞芬太尼效應室濃度隨機分為 0、2、4、6、8 ng/ml五組。丙泊酚效應室藥物濃度由2μg/ml開始，每2分鐘追加1μg/m l至BIS穩定于40±5，同時監測誘導期間不同時間點瑞芬太尼血漿和效應室濃度、丙泊酚血漿和效應室濃度、心率、有創血壓、BIS、聽覺誘發電位和體動反應，經統計分析后認為瑞芬太尼復合丙泊酚聯合TCI可安全用于老年患者全身麻醉誘導，瑞芬太尼效應室濃度為2 ng/ml時血流動力學最平穩;意識消失時，丙泊酚效應室濃度為(3.5 ±0.8)μg/ml;氣管插管時，丙泊酚效應室濃度為 5.3 μg/m l［13］。許川雅等［14］以 BIS 值作為藥效學指標，用左旋滯后回線藥代動力學/藥效學鏈式模型，建立老年手術患者血藥濃度與藥效間的定量關系。結論是中國人老年患者的Ke0和EC50分別為 0.13/min，3.77 μg/m l。

2 TCI系統的準確性

2.1 藥動力學模型的準確性 TCI系統的正確使用基于藥動力學參數的準確性，現有的TCI裝置及軟件幾乎均來自歐美等國，其參數均采用國外文獻報道的數據，且是小樣本人群所獲得的均值，并未考慮個體間的差異。種族、年齡、體質狀況以及疾病等對TCI準確性造成的影響，以及與個體之間存在的差距是TCI系統的臨床應用面臨的重要難題［15］。

目前國內多數學者的研究提示國人實測藥物濃度要高于設定的靶濃度，但測量結果一般都能滿足偏離度(MDPE)＜15%，精確度(MDAPE)＜30%的要求，因此可應用于臨床［13，16］。但是老年以及一些患有特殊疾病的患者［17-18］應用靶控輸注時，系統偏差較大，可能會導致預測濃度與實測濃度的差異超過臨床允許的范圍。

2.2 藥物的相互作用 異丙酚和阿片類藥物之間的藥效學是協同作用，藥代學有相互抑制作用，當兩類藥物復合應用時血藥濃度都會增加［19-21］。復合異丙酚和瑞芬太尼TCI給藥時，測得的血藥濃度與設定的目標濃度相差很大，瑞芬太尼的預測誤差(PE)為22%，異丙酚 PE達到49%［22］。紀宏新等［23］通過在誘導期間靶控輸注瑞芬太尼和丙泊酚發現瑞芬太尼可明顯減少患者鎮靜所需要的丙泊酚的血藥濃度，瑞芬太尼的血漿靶濃度在2～6 ng/ml范圍時與丙泊酚在鎮靜催眠效應上呈協同作用。Vuyk等［24］在健康男性志愿者中聯合應用咪達唑侖和丙泊酚研究兩種藥物的相互作用，結果表明咪達唑侖可減慢丙泊酚的代謝和清除，從而增加丙泊酚的血藥濃度。另外丙泊酚也呈濃度依賴性減少咪達唑侖的分布和清除［25］，因此在TCI過程中必須考慮藥物的相互作用。

3 TCI的應用展望

TCI技術的出現，實現了麻醉醫師由經驗用藥到定量化用藥的跨越，提高了麻醉用藥的安全性和合理性。但目前的藥代-藥效動力學模型還較粗糙，同時存在著個體差異性以及多種因素對藥代-藥效學的影響等。隨著對TCI輸注理論的認識深入，可以通過對血液樣本采集分析進一步修訂各種藥代動力學模型，減少預測值和血液實際濃度的偏差。現行標準依靠年齡、體質量、性別調節輸注模型的TCI給藥方式，未來應聯合考慮患者的體表面積，以準確計算中央室容量和預測效應部位濃度和效應部位藥物代謝時間，增加TCI輸注準確性。另外目前國內應用的藥代-藥效動力學模型大多為為歐美模型，在國人TCI的應用過程中還需進一步優化。應根據我國患者的藥代動力學特點，計算出國人TCI的群體藥代動力學參數，從而制定較為合理的靶控輸注方案，以利于指導臨床麻醉的合理用藥。

雖然目前的TCI仍有很多不足之處，但隨著計算機和麻醉技術的不斷發展，TCI系統也會進一步完善，TCI的臨床應用也會范圍也會越來越廣。

［1］ Schüttler J，Ihmsen H.Population Pharmacokinetics of Propofol:A Multicenter Study［J］.Anesthesiology，2000，92(3):727-738.

［2］ Wietasch JK，Scholz M，Zinserling J，et al.The performance of a target-controlled infusion of propofol in combination with remifentanil:a clinical investigation with two propofol formulations［J］.Anesth Analg，2006，102(2):430-437.

［3］ Breslin DS，Mirakhur RK，Reid JE，et al.Manual versus target-controlled infusions of propofol［J］.Anaesthesia，2004，59(11):1059-1063.

［4］ Moerman AT，Herregods LL，De Vos MM，et al.Manual versus target-controlled infusion remifentanil administration in spontaneously breathing patients［J］.Anesth Analg，2009，108(3):828-834.

［5］ 樓尉，張玉楚，薛慶生，等.靶控輸注與手控輸注異丙酚施行氣管插管操作的比較［J］.浙江臨床醫學，2005，7(6):654-655.

［6］ Lallo A，Billard V，Bourgan JL.A comparison of propofol and remifentanil target-controlled infusion to facilitate fiberoptic nasotracheal intubation［J］.Anesthesia＆Analgesia，2009，108(3):852-858.

［7］ Hoymork SC，Raeder J，Grimsmo B，et al.Bispectral index，serum drug concentrations and emergence associated with individually adjusted target-controlled infusions of remifentanil and propofol for laparoscopic surgery［J］.Br JAnaesth，2003，91(6):773 – 780.

［8］ Wakeling HG，Zimmerman JB，Howell S，et al.Targeting effect compartment or central compartment concentration of propofol:what predicts loss of consciousness?［J］.Anesthesiology，1999，90(1):92 – 97.

［9］ Absalom A，Amutike D，Lal A，et al.Accuracy of the‘Paedfusor’in children undergoing cardiac surgery or catheterization［J］.Br J Anaesth，2003，91(4):507-513.

［10］連慶泉，劉華程，上官王寧，等.小兒異丙酚靶控輸注系統準確性評價［J］.中華麻醉學雜志，2006，26(2):118-121.

［11］ Rigouzzo A，Laure G，Nicolas L，etal.The relationship between bispectral index and propofol during target-controlled infusion anesthesia:a comparative study between children and yong adult［J］.Anesth analg，2008，106(4):1109-1116.

［12］ XU CY，WU XM，JIANG JY，et al.Population Pharmacokinetics of Propofol Administered by TCI in Chinese Elderly Patients［J］.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2005，14(3):154-161.

［13］孫志榮，葛圣金，李敏，等.老年患者全身麻醉誘導期丙泊酚和瑞芬太尼聯合靶控輸注的最佳復合濃度［J］.復旦學報，2010，37(2):216-219.

［14］許川雅，蔣建渝，吳新民，等.NONMEM法分析丙泊酚靶控輸注在老年手術患者的群體藥效學［J］.中國臨床藥理學雜志，2007，23(4):304-307.

［15］ Enlund M.TCI:Target controlled infusion or totally confused infusion?Call for an optimized population based pharmacokinetic model for propofol［J］.Upsala J Med Sci，2008，113(5):161-170.

［16］葛春林，景亮.靶控輸注雷米芬太尼和丙泊酚靜脈麻醉臨床性能評價［J］.國際麻醉與復蘇雜志，2007，28(3):193-196.

［17］ Kim DH，Kweon TD，Nam SB，et al.Effects of target concentration infusion of propofol and tracheal intubation on QTc interval［J］.Anaesthesia，2008，63(10):1061-1064.

［18］王江，鄭宏，任新英，等.體外循環下異丙酚靶控輸注系統的準確性［J］.中華麻醉學雜志，2009，29(3):197-199.

［19］肖少華，楊昌明，潘云，等.腹腔鏡膽囊切除術中異丙酚復合瑞芬太尼行靶控靜脈麻醉效果觀察［J］.新鄉醫學院學報，2007，24(1):62-65.

［20］歐建強，周清河，肖旺頻.靶控輸入瑞芬太尼和異丙酚應用于鼻內鏡術控制性降壓的臨床觀察［J］.浙江臨床醫學，2008，10(1):120-121.

［21］徐春紅，李軍，張旭彤，等.瑞芬太尼聯合異丙酚雙通道靶控輸注與異氟醚麻醉用于腹腔鏡膽囊切除術的比較［J］.浙江臨床醫學，2007，9(4):550-551.

［22］ H?ymork SC，Raeder J，Grimsmo B，et al.Bispectral index，predicted and measured drug levels of target-controlled infusions of remifentanil and propofol during laparoscopic cholecystectomy and emergence［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2000，44(9):1138-1144.

［23］紀宏新，張興安，吳群林，等.靶控輸注瑞芬太尼和異丙酚麻醉誘導時鎮靜催眠效應的相互作用［J］.中華麻醉學雜志，2010，30(3):269-272.

［24］ Vuyk J，Lichtenbelt BJ，Olofsen E，et al.Mixed-effects modeling of the influence ofmidazolam on propofol pharmacokinetics［J］.Anesth Analg，2009，108(5):1522-1530.

［25］ Lichtenbelt BJ，Olofsen E，Dahan MA，et al.Propofol reduces the distribution and clearance of midazolam［J］.Anesthesia ＆Analgesia，2010，110(6):1597-1606.