指南2：研究設計

指南2：研究設計

Guideline 2： Study Design

解釋：

藥物經(jīng)濟學評價建立在不同治療方法相互比較的基礎上，因此比較結果很大程度上取決于對照的選擇，這不僅對經(jīng)濟學評價，而且對評價藥物的治療價值都非常重要。理想狀態(tài)下新藥應該與目前最具成本效果的治療方案進行比較，在實際研究中有許多對照供選擇，如現(xiàn)存對照（常規(guī)治療）、最有效對照（標準治療）和空白對照等。“常規(guī)治療”應該是臨床最常用的治療方法或根據(jù)市場份額確定的治療方法；“標準治療”是常規(guī)治療中被證明效果最好的治療方法。

2.1 研究類型（Types of Study）

藥物經(jīng)濟學研究可采用前瞻性研究（Prospective Study）、回顧性隊列研 究（Retrospective Cohort Study）、混合研究設計（臨床試驗結合回顧性或實際條件下的數(shù)據(jù)收集）及二次文獻研究設計。其中，前瞻性研究又包括隨機臨床干預研究和前瞻性觀察研究（Prospective Observationa Study）。

解釋：

（1）隨機臨床干預研究又可以分為圍繞隨機對照臨床試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）的平行研究和實際臨床試驗（Programmatic Clinical Trial, PCT）研究。圍繞隨機對照臨床試驗的平行研究是將藥物經(jīng)濟學研究與藥物臨床試驗相結合，通常在藥物Ⅲ期臨床試驗，也有在Ⅱ期或Ⅳ期臨床試驗中進行經(jīng)濟學研究。這是目前廣泛采用的研究設計，借助藥物臨床試驗嚴格的隨機對照雙盲設計，可以獲得較強的可信度（Credibility）和較高的內(nèi)部效度（Internal Validity）。但其外部效度（External Validity）低，且對照多為安慰劑。而PCT研究則是在藥物的日常實際應用環(huán)境中（MacPherson，2004），進行藥物經(jīng)濟學研究。

（2）前瞻性觀察研究（Prospective Observational Study），即基于隊列研究的藥物經(jīng)濟學研究設計，這是藥物經(jīng)濟學研究設計的理想標準。它能反映真實條件下藥品治療的成本效果，具有很好的外部性，但由于取消了外部限制、病人依從性（Compliance）差和干擾因素（Confounding Factors）多，從而降低了內(nèi)部效度，并因此增加了分析的難度。

（3）回顧性隊列研究是缺乏前瞻性研究時的最佳選擇。使用某藥的病人作為研究組，使用其他藥物的病人作為對照組，進行比較研究。有關數(shù)據(jù)大多可直接從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)庫獲得，成本較低，研究時限也較短，并有較高的外部效度。研究要求對任何可能的混雜因素，如年齡、性別、疾病嚴重程度、多種疾病并發(fā)狀況等因素進行統(tǒng)計控制，但是由于現(xiàn)實環(huán)境中隊列研究的選擇偏倚（Selection Bias），研究組與對照組之間存在差異，難度較大。另外，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不是根據(jù)藥物經(jīng)濟學研究目的而記錄的，往往難以達到研究設計本身的要求。

（4）混合研究設計主要是以上幾種研究設計方法的綜合運用。通常從前瞻性的臨床試驗或回顧性隊列研究中已獲得足夠的臨床效果數(shù)據(jù)，需要回顧性收集臨床試驗病人的成本數(shù)據(jù)或采用橫斷面調(diào)查來獲取相關的成本數(shù)據(jù)。混合研究設計是一種省時省錢的藥物經(jīng)濟學研究方法，在沒有條件開展前瞻性研究時可以作為替代選擇。然而，由于難以獲得病人的間接成本和效用資料，研究結果存在一定偏倚。

（5）二次文獻研究主要是指利用已公開發(fā)表的文獻資料，對不同藥物治療的方案進行系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學綜述分析。同時，在模型法研究中，也可以采用二次文獻研究的方法對臨床試驗中藥品的安全性和有效性等進行Meta分析，將分析結果作為模型中參數(shù)假設的主要來源。二次文獻研究的特點是研究時間快，研究成本小，但必須基于充足的現(xiàn)有文獻，以及不同研究文獻的可比性等假設條件。

2.2 研究假定（Assumptions）

對于研究設計或模型估計中所作的關鍵假定，應充分說明其依據(jù)和合理性。

解釋：

藥物經(jīng)濟學評價中存在很多不確定因素和難以估計的變量參數(shù)，尤其是在模型研究中，可能需要作若干假定，包括研究角度、分析技術、目標人群、對照選擇、研究時限、貼現(xiàn)、臨床指標等方面，這些假定可能對模型估計和評價結果具有關鍵的影響，因此需要給出明確說明（Briggs, 2000； Sculpher et al, 2000）。

2.3 樣本大小（Sample Size）

2.3.1 當研究中的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)保數(shù)據(jù)庫等大樣本數(shù)據(jù)時，由于樣本量往往已遠超過最低研究樣本量的要求，不需要計算最小樣本量。而當研究者自行設計數(shù)據(jù)收集方案時，特別是收集數(shù)據(jù)成本較高時，需要考慮最小樣本量要求。

2.3.2 對于圍繞臨床試驗的平行研究和二次文獻研究來說，樣本量由臨床試驗和已有研究決定。而隨機臨床干預研究、前瞻性觀察研究和回顧性隊列研究中要求的樣本大小與凈效益、隨訪時間、成本數(shù)量和單位價格、亞組人群有關。一般來說樣本量應略大于隨機臨床試驗，推薦采用藥物經(jīng)濟學試驗樣本公式進行估算（Backhouse, 2002; 金丕煥，1993)。當估算公式中的各個參數(shù)難以獲得時，每組病人樣本量不得低于按臨床試驗或隊列研究樣本量估計公式計算的樣本量。

解釋：

一般說來，藥物經(jīng)濟學試驗樣本應大于隨機對照試驗最小樣本量的要求。主要是因為藥物經(jīng)濟學試驗與隨機對照試驗在對照、研究對象、研究背景、終點指標、效應大小、觀察時限、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤可接受水平和統(tǒng)計方法上的區(qū)別：采用常規(guī)治療取代安慰劑對照，允許更廣泛的治療人群；單個國家或中心的研究；采用經(jīng)濟分析的結果指標；評價結果為成本效果比；研究時間足夠長以觀察最終的結果；對經(jīng)濟參數(shù)估計Ⅰ型和Ⅱ型錯誤大小；統(tǒng)計分析方法不同。這些都造成要求樣本量增加，故應在預試驗基礎上估算其樣本量。

2.4 研究時限（Time Horizon）

研究時限取決于研究中疾病的種類、治療目標和預期產(chǎn)出等。一般來說，樣本觀察時間應足夠長以獲得干預所產(chǎn)生的主要成本和產(chǎn)出。研究設計中應說明研究時限及依據(jù)。當采用模型法來模擬長期治療的成本和效果數(shù)據(jù)時，除了應列出長期治療模擬時間及依據(jù)外，還應列出短期治療的原始數(shù)據(jù)及研究時限。

解釋：

研究時限應反映疾病的病程轉歸和干預方式帶來的所有影響，因此研究時限應足夠長以收集干預和對照可能的成本和效果上的顯著差異，并且成本和效果數(shù)據(jù)的收集應該采用相同的研究時限。對于慢性病的治療來說，最好的研究時限是患者的整個生命周期，但并不意味著要觀察患者整個生命周期內(nèi)發(fā)生的成本和效果，這既不方便也不可行。通常基于短期研究（臨床試驗或觀察性研究）的成本和效果（中間結果）數(shù)據(jù)，采用模型法外推到長期的成本和效果。這時需要列出短期研究的結果和研究時限，同時應評價外推方法的適宜性，包括因果關系、研究假設和外推依據(jù)等等。