微量白蛋白尿與急性冠脈綜合征的相關性研究

陳佳緯，王永亮，李虹偉

隨著醫療水平的不斷提升，發現越來越多的冠心病危險因素，微量白蛋白尿 (microalbuminuria，MA)為其一。近年來MA已明確作為包括糖尿病、高血壓病、慢性腎病、心血管疾患預后及死亡的獨立預測因子。MA是反映腎臟受血流動力學和若干代謝因素 (高血壓血脂雜亂糖代謝異常)影響的敏感指標，同時也是全身血管內皮細胞受損的一個重要標志。HOPE研究結果表明，MA可使主要心血管事件的校正相對危險度增加1.83倍，總死亡率的校正相對危險度增加2.09倍，因心衰再住院率的校正相對危險度增加3.22倍［1］。目前MA用于評價急性冠脈綜合征患者危險分層價值不明確，本研究從多方面探討MA與急性冠脈綜合征的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月—2009年1月首都醫科大學附屬北京友誼醫院心血管中心住院治療的急性冠脈綜合征患者共212例，男 143例，女 69例，年齡 34～80歲，平均(61.96±10.12)歲。所有入選患者均排除泌尿系統感染、急慢性腎炎、慢性腎病、血液系統疾病、風濕免疫系統疾病、腫瘤及藥物等影響尿白蛋白排泄的情況。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詢問所有患者吸煙、冠心病家族史及高血壓病、糖尿病等既往病史情況。測量記錄入院時血壓、身高、體重，并計算體質指數 (body mass index，BMI)=體重(kg)/身高 (m)2。

1.2.2 血、尿標本采集及測定 所有患者均采集空腹靜脈血及晨尿標本，由本院生化實驗室用Olympus 400全自動生化儀測定膽固醇 (TC)、總膽固醇 (CHOL)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白-膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)及超敏C-反應蛋白 (hs-CRP)水平。血脂分離所用試劑和儀器均由德國貝朗公司提供;CHOL、TG測定試劑均由北京中生生物工程高技術公司提供;HDL-C和LDL-C直接測定試劑均由日本第一化學藥品株式會社提供;血脂測定儀為日立7170A型全自動生化分析儀;由本院檢驗科用日本Sysmex公司生產的CA-500自動血液凝固分析儀測定凝血酶原時間 (PT)、部分活化凝血酶原時間 (APTT)、纖維蛋白原(Fbg)、D-二聚體 (D-Dimer);用美國Chrono-log公司560CA全血血小板聚集儀檢測血小板聚集率。由本院感染科實驗室用U-2001分光光度儀測定NO(硝酸還原酶法)，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。由本院檢驗科用美國Dade Behring公司BNII全自動特種蛋白分析儀檢測尿白蛋白;用美國Beckman coulter公司UniCel DxC 800 Synchron全自動生化分析儀測定尿肌酐及肌酐清除率。

1.2.3 心臟超聲檢查 所有患者均使用Phillips Sonos 7500型彩色超聲診斷儀進行測量，記錄左房內徑 (left atrial diameter，LAD)、左室舒張末期內徑 (left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、左室收縮末期內徑 (left ventricular end-systolic diameter，LVESd)、左室射血分數 (left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.4 冠狀動脈造影檢查 冠脈造影采用經橈動脈入徑Judkins法，行多體位投照獲取照影圖像，由兩位經驗豐富的心導管醫師分別對右冠狀動脈、左主干、左前降支、左回旋支及主要分支管腔直徑狹窄程度進行評價，直徑狹窄50%為病變血管，＜50%為無意義狹窄，可定義為冠狀動脈大致正常。

1.3 隨訪 平均隨訪患者3個月的時間，觀察患者主要不良心臟事件 (major adverse cardiac events，MACE)，包括全因死亡、致死或非致死性心肌梗死、心衰再入院、再發心肌缺血等情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件對所有實驗數據進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以 ()表示，組間比較用方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 根據入院后檢測尿白蛋白與尿肌酐比值(ACR)分兩組，分為微量白蛋白尿組 (MA組)及正常白蛋白尿組 (NA組)兩組。兩組在年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙、早發冠心病家族史患者比例、BMI方面差異無統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 兩組臨床生化指標檢測結果比較 NA組和MA組PT、APTT、Fbg、D-Dimer、血小板聚集率等凝血指標差異無統計學意義 (P＞0.05);NO、CHOL、TG、LDL-C、HDL-C基線水平比較差異無統計學意義 (P＞0.05);與NA組相比，MA組hs-CRP、Cr、BUN水平均明顯升高，差異有統計學意義 (P＜0.05)，MA組CCr水平明顯低于NA組，兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 超聲心動圖檢查 MA組LVEF低于NA組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表3)。

2.4 冠脈造影檢查 MA組冠脈多支病變比例明顯高于NA組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表4)。

2.5 隨訪 兩組患者3個月內MACE事件發生率比較差異無統計學意義 (P＞0.05，見表5)。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Baseline Characteristics of patients according to the presence or absence of microalbuminuria

表2 兩組患者各項生化指標檢測結果比較 ()Table 2 Clinical Parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

表2 兩組患者各項生化指標檢測結果比較 ()Table 2 Clinical Parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

例數 PT(s) APTT(s) Fbg(g/L) D-Dimer(mg/L)血小板聚集率(%)NO(U/ml)CHOL(mmol/L )MA 組 92 10.89 ±1.01 24.88 ±4.44 3.21 ±0.73 0.184 ±0.195 53.02 ±20.89 72.93 ±32.26 5.11 ±1.41 NA 組 120 10.66 ±0.6 24.37 ±5.67 3.26 ±2.02 0.188 ±0.363 50.78 ±20.13 71.96 ±23.27 4.89 ±1.15檢驗統計量值3.641 0.029 0.382 0.252 0.588 3.326 3.051 P 值 0.055 0.864 0.537 0.616 0.444 0.07 0.082 TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)hs-CRP(mg/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L) CCr(%)MA 組 1.88 ±1.26 3.01 ±0.97 0.91 ±0.27 2.92 88.39 ±25.14 5.87 ±2.47 76.11 ±29.85 NA 組 1.77 ±1.04 2.83 ±0.78 0.88 ±0.23 1.85 81.69 ±17.89 5.18 ±1.32 88.72 ±29.45檢驗統計量值2.193 2.042 0.988 5.724 7.916 5.784 7.968 P值0.14 0.154 0.321 0.015 0.005 0.017 0.002

表3 兩組患者各項超聲指標檢測結果比較 ()Table 3 Ultrasound parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

表3 兩組患者各項超聲指標檢測結果比較 ()Table 3 Ultrasound parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

例數 LAD(cm)LVEDd(cm)LVESd(cm)LVEF MA組92 3.48 ±0.45 5.36 ±0.58 3.71 ±0.71 0.57 ±0.11 NA 組 120 3.49 ±0.40 5.24 ±0.47 3.52 ±0.580.60 ±0.098檢驗統計量值0.981 2.997 4.313 4.167 P值0.323 0.079 0.037 0.046

表4 兩組患者血管病變支數比較［n(%)］Table 4 Prevalence of 1-vessel or 2-vessel CAD and 3-vessel or left main CAD in the 2 groups of patients studied

表5 兩組患者隨訪期間MACE發生率比較［n(%)］Table 5 The MACE incidence of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria during follow-up

3 討論

MA是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一危險因素，其導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生發展的機制不明確，諸如凝血系統穩態失衡、血管內皮通透性改變以及炎癥反應增加等均可促進冠狀動脈粥樣硬化進展并進而出現臨床疾病。MA傳統定義為尿蛋白排泄率 (UAER)在20～200 μg/min，其原因是因為在糖尿病患者尿蛋白排泄率高于此水平的不僅糖尿病腎病危險性增加，而且心血管疾病發病率增高。該檢測方法受多種因素影響，包括姿態、運動、血壓和飲食變化等，張曉梅等［2］研究表明ACR結果與傳統方法相關性好，且操作簡單，更方便用于臨床實踐。

有許多假說支持急性心肌梗死后UAER升高，急性心肌梗死發生后前2天，心力衰竭、血流動力學變化是影響UAE升高的促進因素［3］，而內皮功能障礙及炎癥反應則在急性心肌梗死發生第3天后起關鍵作用［4］，炎性反應是急性心肌梗死一重要特征，缺血導致全身血管通透性增加，包括腎臟血管，因此，尿白蛋白濾過增加［5］;Ioannis等研究發現，與NA組相比，MA組白細胞計數較高，有統計學差異 (P＜0.01);本研究發現，兩組相比，hs-CRP水平有顯著性差異，均提示尿白蛋白水平與炎癥反應嚴重程度相關;其他研究還表明，腎小球損傷及腎小球對大分子蛋白質通透性增加是引起尿蛋白的主要機制，MA可以反映全身動脈血管內皮功能受損，內皮受損進而影響凝血系統，誘發血液高凝狀態。諸如年齡、糖尿病、既往心絞痛病史、心力衰竭、左室功能不全等因素均會影響急性心肌梗死患者預后;許多研究表明MA可以預測普通人群及糖尿病患者的全因死亡率［6-7］，Berton等［8］于意大利三個心臟中心CCU，連續入選432例急性心肌梗死患者，測定心梗后1周內MA情況，發現急性心肌梗死后1周MA水平對心梗后1年內死亡率有較強的預測價值;Koulouris等［9］對175例急性心肌梗死患者進行為期3年隨訪發現，MA是心梗后3年內一個較強且獨立的預測指標。上述研究提示MA對于急性心肌梗死患者是一良好的預測因子。本研究表明，MA組與NA組MACE事件發生率及死亡率無統計學差異，考慮其原因為本研究僅觀察隨訪患者3個月時間，與既往研究相比，隨訪時間短，未能充分說明患者長期預后情況。本研究表明，MA組與NA組NO水平無顯著性差異。既往研究說明，MA與血管內皮功能受損有關，但本研究未得相似結果，考慮:(1)本研究僅從單一指標評價血管內皮功能情況不夠全面;(2)本研究入選人群以低中危患者居多干擾研究結果。本研究表明，MA組與NA組PT、APTT、Fbg、D-Dimer、血小板聚集率等凝血指標無顯著差異。Kario及Asakawa等［10-11］研究發現在2型糖尿病患者中纖維蛋白原、VII因子、凝血酶-抗凝血酶III復合物(TAT)與MA具有相關性;Agewall等［12］研究觀察到在普通健康人群中纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)與MA有相關性;而對于高血壓病患者，據報道纖維蛋白原及人血管性血友病因子 (von Willebrand factor，vWF)與 MA 有相關性［13］，Gruden等［14］研究示伴MA的1型糖尿病患者與NA的患者相比，PAI-1及VIIa因子水平較高，并達統計學差異;Ichiro等［15］研究發現，在諸多評價凝血功能的指標中，如血小板計數、D-Dimer、TAT、PAI-1，僅D-Dimer與MA有相關性。綜上所述，在MA與凝血纖溶系統關系各研究結果不相一致，存在爭議，其造成各研究結果差異原因不明確。考慮與各研究中實驗室檢測凝血系統指標敏感性有關。本研究表明，MA組與NA組Cr、BUN、CCr水平有顯著差異。正常腎小球基底膜具有3～4 nm的微孔，并帶有一層負電荷，即具有孔徑屏障和電荷屏障，使血漿中帶負電荷的中等分子及大分子蛋白質不易通過。白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質，平均44 g/L，相對分子量69 000，半徑約3.6 nm，正常情況下僅有少量白蛋白被濾過，而95%的白蛋白又在近曲小管被重吸收。濾過的白蛋白增加使尿中的白蛋白升高。任何原因致腎小球基底膜濾過孔徑增大、電荷屏障作用降低、腎小管重吸收能力下降及血漿中小分子量蛋白質增多時，尿液中白蛋白排出量都會增多，出現微量或臨床蛋白尿。高血壓病、糖尿病均會一定程度上損傷腎臟，腎小球內“三高”狀態 (即高壓力、高灌注、高濾過)，能加速腎單位的硬化、纖維化。

目前在臨床上有許多用于評價左心室功能的超聲心動圖參數，例如LVEF用于衡量左室收縮功能，而左房室瓣血流頻譜用于評估左室舒張功能，由于前者易受心室幾何形態影響;后者易受瓣膜反流及心率的影響，因此均不能準確反映心室功能情況。實際上，心室的收縮和舒張功能既有不同又有相互密切聯系。1995年 Tei等［16］首先提出 Tei指數 (Tei index)的概念，該指數綜合評價心臟收縮和舒張功能。Orem等［17］研究發現，Tei指數與MA程度高度相關，提示左室舒張及收縮功能與MA存在一定聯系。影響心肌梗死后左室功能的因素較多，包括年齡、梗死部位、梗死面積、及時的再灌注治療等。本研究表明，MA組與NA組LVESd、LVEF水平有顯著差異，提示MA組患者心功能較差。

本研究表明，MA組與NA組冠脈血管病變嚴重程度有統計學差異。大規模前瞻性PREVEND研究發現，對入選8 139例未診斷冠心病患者平均隨訪5.5年，首次發生MACE事件的患者為271例，其中216完成了冠脈造影檢查，研究結果顯示，三支病變或左主干病變比例較單支或雙支病變高，并達統計學差異［18］。流行病學研究表明，MA與冠狀動脈病變相關，尿微量白蛋白隨著冠狀動脈病變程度的增加而增加。本研究結果顯示，ACR水平與病變支數明顯相關，隨著病變支數的增加而增加。提示MA對冠脈病變程度及范圍起重要作用，冠脈病變程度及范圍與ACR水平密切相關，MA是冠心病發病的重要因素之一。本研究還發現，在排除了冠心病混雜因素的影響后，ACR仍與冠狀動脈病變程度及范圍有明顯的相關性，提示ACR對冠狀動脈病變程度及范圍具有獨立的預測價值。

綜上所述，合并MA的急性冠脈綜合征患者，其腎功能及心功能較差;伴MA的急性冠脈綜合征患者hsCRP水平及冠脈病變嚴重程度明顯高于NA的患者;MA對患者3個月內預后無預測價值。

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