從GLP-1論中醫健脾法治療Ⅱ型糖尿病

付倩雨,指導:胡齊鳴

(1.江西中醫學院,江西南昌330006;2.江西中醫學院附屬醫院,江西南昌330008)

糖尿病是一種由多種環境和遺傳因素聯合作用而導致的高血糖狀態的全身慢性代謝性疾病。糖尿病的發病率正在逐年增加,現在我國20歲以上的成年人Ⅱ型糖尿病患病率為9.7%,成年人糖尿病總數達到9 240萬,已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤之后的第3位威脅人類健康的主要疾病?，F代醫學GLP-1的發現雖然時間不長,但在Ⅱ型糖尿病臨床研究中取得顯著成果,如有效降糖、減輕體質量和減少低血糖發生等。中醫藥辨證治療對GLP-1的影響報道尚不多見,但胰腺功能屬于中醫脾胃范疇,健脾法在糖尿病治療中占有主要地位,其臨床應用廣泛并得到中醫界名家的推崇,并且療效確切。本文就GLP-1作用機制和中醫藥健脾法治療糖尿病理論依據作出論述,并試就其二者內在聯系和相關影響作出淺述。

1 GLP-1降低血糖的多重機制

從1902年Bayliss和Starling發現并命名的胃腸激素——分泌素(也叫促胰液索),至今為止,已發現40余種胃腸激素或胃腸調節肽。胃腸激素最初被認為是僅作用于消化道來調節生理功能,然而越來越多的研究表明,它也可以參與中樞神經系統和神經內分泌系統對生理活動起調節作用。腸促胰島素(incretin)是影響血糖控制的胃腸激素,最早發現于1900年。這類物質存在的假說是基于一個現象,即:口服葡萄糖激發的胰島素釋放總量是等量葡萄糖靜脈內給藥所激發的胰島素釋放總量的2～3倍。這就意味著,腸促胰島素能放大葡萄糖的信號,刺激葡萄糖依賴性的胰島素釋放。提出了胃腸-胰島軸的概念。

GIP和GLP-1雖然都具有腸促胰島素作用,但二者仍有區別。目前,有多項研究評價了Ⅱ型糖尿病患者GLP-1和GIP的分泌情況。結果表明,在基礎和餐后狀態下,Ⅱ型糖尿病患者的循環GIP水平正?；蛏遊1]。然而,Ⅱ型糖尿病患者或IGR患者的GLP-1血漿水平顯著降低[2]。另外,也有多項研究評價了Ⅱ型糖尿病患者對輸注外源性GIP和GLP-l的反應。Nauck等[3]研究結果表明,與健康受試者相比,Ⅱ型糖尿病患者中GIP的促胰島素分泌反應降低了54%;而GLP-l的促胰島素分泌反應與健康受試者相似,并且同樣保存了抑制胰升糖素分泌作用。隨后,另一項研究[4]也表明,在Ⅱ型糖尿病患者中外源性GLP-l輸注可促進胰島素分泌、抑制胰升糖素分泌和延緩胃排空。由此可見,Ⅱ型糖尿病患者的GIP分泌沒有顯著異常,但β細胞對GIP反應顯著下降,GIP的腸促胰素效應減弱。而GLP-1的促胰島素分泌作用依然完整,只是餐后的GLP-1分泌水平不足,外源性GLP-l輸注仍可發揮促胰島素分泌作用并且可以抑制胰升糖素分泌。GLP-1除在血糖調控方面作用外還具有許多其他重要的作用。因此,近幾年來,GLP-1成為治療糖尿病備受關注的一個激素。

GLP-1是一種含有30個氨基酸的肽類激素,在餐后食物刺激下,由回腸與結腸段黏膜層的L細胞分泌,釋放入血,再與胰島β細胞膜上的特異受體結合發揮其生理效應。GLP-1受體為G蛋白偶聯受體,廣泛分布于多種組織,包括胰腺管,胰島,甲狀腺C細胞,腎臟,肺,心臟,胃腸道,皮膚,腦垂體以及周圍與中樞神經系統的復雜區域,包括下丘腦,海馬和大腦皮層[5],從而決定了GLP-1的多效性。目前研究顯示GLP-1具有下列生理功能:1)增加胰島素的生物合成及葡萄糖依賴性促胰島素分泌;2)刺激β細胞增生和再生,抑制β細胞凋亡從而增加β細胞的數量;3)抑制胰高血糖素的分泌:4)抑制肝糖生成,但不會引起嚴重低血糖;5)抑制餐后胃腸道動力及分泌功能;6)降低食欲,減少食物的攝入;7)對神經細胞具有保護作用[6]。

天然GLP-1的穩定性較差,體內二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)可將其迅速降解,半衰期僅為1～2 min,限制了其臨床應用。因此科學家們提出了在Ⅱ型糖尿病患者中增強GLP-1作用的2種不同策略:合成長效GLP-l類似物以增加GLP-l活性,或抑制DPP-IV作用以阻止DPP-1V對內源性GLP-l和GIP的降解。當前,應用臨床的已有多種DPP-IV抑制劑如西格列汀、維格列汀等在臨床應用。而應用于臨床的GLP-1受體激動劑有2種:一種是基于exendin-4(GLP-1類似物)的受體激動劑艾塞那肽;一種是人GLP-1類似物利拉魯肽。由于傳統治療方法不能阻滯糖尿病發展,所以GLP-1類似物將勢必是今后糖尿病治療的一個新方向。

2 健脾法治療糖尿病的理論依據

糖尿病在中醫屬于消渴的范疇。消渴之名首見于《內經》。消渴是以多飲、多食、多尿、身體消瘦,或尿濁、尿有甜味為特征的病癥。中醫認為消渴病是由于稟賦不足、飲食失節、情志失調、勞欲過度等原因引起,病變臟腑以肺、胃、腎為主,以陰津虧虛,燥熱偏盛為基本病機的疾病。其中飲食失節又被認為是現代生活方式患Ⅱ型糖尿病最為主要的原因。而且從20世紀70年代,中醫對糖尿病的認識逐漸突破傳統的陰虛燥熱之說,對其病因病機,提出“氣虛致消”“脾虛致消”“瘀血致消”“肝郁氣滯”“痰濁阻絡”“毒邪傷絡”等一些較之以往不同的學說,其中有尤以“脾虛致消”在近年被越來越多醫家接納。這與近幾年西醫對腸促胰島素的研究有接近和吻合之處。并且中醫歷史上亦有許多醫家從脾胃闡述消渴的發病和治療。

《靈樞?五變》篇說:“五臟皆柔弱者,善病消癉?！敝赋隽宋迮K虛弱是發生消渴的重要因素,既言五臟,脾當然在其中?！端貑?奇病論》曰:“脾癉,此肥美之所發也,此人必數食甘美而多肥也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”脾胃被肥甘化熱所滯,失其健運,為消渴發病的關鍵。《素問?陰陽別論篇》謂:“二陽結謂之消?！闭f明邪氣郁結與二陽,脾胃受病,可發生消渴病?！端貑?氣厥論篇:》言:“大腸移熱于胃,善食而瘦。”《靈樞?師傳篇》曰:“胃中熱則消谷,令人懸心善饑?！薄督饏T要略》針對胃熱致消首創白虎加人參湯等治療方劑,至今為治療消渴的有效方藥。《慎齋遺書?渴》中云:“蓋多食不飽,飲多不止渴,脾陰不足也?！薄额愖C治裁?三消論治》云:“小水不臭反甜者,此脾氣下脫癥最重?！币陨暇f明脾胃與消渴的發病關系密切。

高血糖是糖尿病的共同特征和臨床諸癥產生的根源,臨床辨證亦應圍繞“血糖”展開。現代醫學中的“糖”作為人體生命活動的基本物質,應屬中醫學水谷精微的范疇。人體的胰島素對于葡萄糖而言,屬脾的運化水谷、轉輸和“散精”?！端貑?經脈別論》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱。水精四布,五經并行。”指出水谷精氣在體內的輸布過程。飲食物入胃,經胃的受納、腐熟及通降作用下傳于小腸,經過小腸的泌清別濁,化為清和濁,其中清者上行輸送于脾,經脾對精微的游溢布散和傳輸,上歸于肺,肺主清肅而司治節,肺氣運行,通調水道,下輸膀胱,如此則水谷四布,外而布散于皮毛,內而灌輸于五臟之經脈。整個飲食消化的過程中,脾胃作用至關重要,二者之間相互影響。其中脾胃的受納運化貫穿于整個過程之中。脾胃屬土,居于中焦,胃納脾運,化生精微,養五臟,灌溉四旁。反之,脾虛失健,諸癥叢生。脾主水谷運化,脾氣虧虛,健運失職,精微滯于血脈,見血糖升高。脾胃五行屬土,脾土虧虛,水無所畏,肆意橫流,故小便多。脾胃五味主甘,脾氣失健,升降失常,水谷精微,直驅膀胱,見小便味甘。脾為胃行津液,脾氣虧虛,胃津無源,虛火內生,見消谷善饑;脾為氣機升降之樞,脾胃既傷,樞機滯塞,津不上乘,見口渴多飲;脾主肌肉四肢,脾虛不運,精微散失,肌不得充,臟不得養,見乏力萎靡,身體贏瘦[7]。由此可見脾胃功能一旦出現問題。體內的精微和津液不能正常輸布,故體內陰津虧虛,陰虛生內熱,故燥熱偏盛;另一方面,精微和津液由于不能正常輸布,故停留在體內,形成各種病理產物,日久郁而化熱,故以陰虛為本,燥熱為標。

近年來,隨著對GLP-1的研究的不斷深入,發現其與中醫基于脾胃理論,從脾胃論治消渴病的思想不謀而合。GLP-1是由小腸內L細胞分泌的腸促胰島激素,在中醫理論原則的指導下,食物的消化和吸收過程中,小腸泌別清濁,將精微物質留于體內,排出糟粕。脾胃的運化,貫穿于整個食物消化吸收的過程中。脾所運化的精微物質大部分來源于小腸的泌別清濁功能,一旦小腸功能受損,勢必會延及脾胃。GLP-1由腸分泌,廣泛作用于胃腸道等許多組織,以及其抑制餐后胃腸道動力及分泌功能,降低食欲減少食物的攝入等多樣的生理功能都很好的證明了脾胃腸三者之間的這種聯系,因此中醫在Ⅱ型糖尿病的治療中重視脾胃腸是十分必要的。

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