妊娠合并哮喘的藥物應用和安全性探討

易成進

有文獻報道,妊娠期哮喘的發病率為3.8%～8.4%。妊娠合并哮喘約占孕產婦0.4%～3.0%[1]。在有哮喘病史的女性中，有55%在妊娠期間會有一次哮喘急性發作。重癥哮喘及哮喘持續狀態可造成胎兒宮內缺氧，發育遲緩甚至死亡。孕婦和家屬過分擔心藥物的副作用，使很多妊娠期的哮喘患者未能得到適當的治療，從而不同程度地造成母體和胎兒的傷害。

1 妊娠與哮喘的相互影響

妊娠期間哮喘的病情變化難以早期識別，其中1/3加重，多發生在妊娠第29至36周；1/3好轉，1/3無特殊變化。有0.2%發生哮喘持續狀態，有10%的孕婦在分娩時哮喘急性發作。大多數患者在產后3個月病情恢復至孕前水平[1]。哮喘發作時，特別是重癥哮喘及哮喘持續狀態如處理不當，將對孕婦及胎兒造成嚴重影響。

1.1 妊娠對哮喘的影響

妊娠可以引起哮喘病情的變化。較重的哮喘在妊娠期趨向于惡化，而較輕微的哮喘則趨于穩定或改善。導致哮喘惡化的因素有：(1)機械性因素：隨著子宮增大，橫膈逐漸增高，胸廓橫徑增加，可致殘氣量和功能殘氣量明顯降低，通氣和耗氧量增加，可提高呼吸中樞對CO2的敏感性，導致過度通氣，甚至呼吸性堿中毒；雌激素、cGMP、前列腺素(PG)P2a增高，可引起支氣管平滑肌痙攣[2]。(2)胎兒及胎盤產生一種易感物質而導致免疫球蛋（1gE）升高。（3）孕育女性胎兒[3]及妊娠前是重癥哮喘患者。

1.2 哮喘對妊娠的影響

1.2.1 對孕婦的影響 據報道哮喘孕婦發生先兆子癇、早產及圍產期死亡率增加[4]。有報導38例妊娠合并哮喘，發現孕婦劇吐、陰道出血、妊高征等發生率較正常孕婦增加兩倍，圍產期病死率約可增加兩倍。

1.2.2 對胎兒的影響 哮喘對胎兒的最大危害是低氧血癥和呼吸性堿中毒，后者尤為重要，這是因為子宮血供減少[2]。文獻報道，哮喘孕母的新生兒低氧血癥發生率、低體重兒及新生兒死亡率較正常產婦為高。近期的臨床研究表明，哮喘對人體的影響主要與哮喘是否得到及時控制有密切關系。多數病人應用激素后，哮喘得到良好控制，早產、低體重兒及畸胎發生率未增加，無母嬰死亡。但在發生哮喘持續狀態時，早產及低體重兒的發生率明顯增加。因此，采取適當有效的治療措施可以減少甚至消除哮喘對妊娠的不良影響[4]。

2 妊娠合并哮喘的治療

2.1 用藥原則 盡可能使用非藥物療法；對孕婦、胎兒安全性尚不確定的藥物盡量避免使用；如需要用藥，將藥劑量控制在最低水平；首選吸入方式給藥，減少口服或注射用藥。

2.2 常用的藥物 治療上要兼顧孕婦及胎兒的安全。因哮喘本身就對胎兒和孕婦有害，故目前認為積極的藥物治療是必要的。以往習慣認為哮喘是由支氣管痙攣引起的，治療上以解痙為主，現在則認為是以氣道慢性高反應性炎癥的表現為主，因此治療的關鍵也從緩解發作轉移到預防發作的抗炎治療[5-6]。以吸入型糖皮質激素為首選，適當配合使用茶堿類和β2受體激動劑。

2.2.1 抗炎藥物 （1）糖皮質激素：研究表明，為了改善長期預后，哮喘的治療應集中在阻止和減少炎性反應。吸入糖皮質激素是最有效的長期治療方法，并且是所有持續型哮喘的最佳選擇。其作用機制包括調節細胞因子和使趨化肽產生作用，抑制二十碳四烯酸類合成的作用，顯著抑制嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞和其他白細胞在肺組織中聚集的作用和降低血管通透性[7]。其中布地奈德是妊娠期最常用、最安全的藥物，常用量為(200～1600)μg/d，不會對胎兒產生不良影響。其他吸入糖皮質激素還有丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松，但FDA將這兩種藥物歸類為C類藥物。而常用的口服劑型是潑尼松，在孕期每日服用≤10mg，對孕婦及胎兒很少發生不良反應，病情嚴重時可每日增至30～40mg，連續用3～7天，逐漸減量至每日1次頓服，并漸過度為吸入糖皮質激素治療。（2）色甘酸鈉和奈多羅米鈉：兩者也是治療妊娠合并哮喘的首選藥物。它們通過抑制肥大細胞的脫顆粒作用、減弱呼吸神經的反射、抑制嗜酸性細胞和中性粒細胞在肺上皮的積聚,從而起到抗炎、糾正異常呼吸的作用。此類藥物無支氣管擴張作用，可作為預防性用藥[8]。（3）白三烯調節劑：該類藥物包括白三烯受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑，可作為二線藥物與糖皮質激素聯合使用[9]。其機理是通過抑制肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放半胱氨酰白三烯，產生輕度支氣管舒張作用，并具有一定程度的抗炎作用。

2.2.2 支氣管舒張劑 （1）β2受體激動劑：該類藥物通過激動呼吸道的β2受體，激動腺苷酸環化酶，使細胞內的環磷腺苷（cAMP）含量增加，游離Ca+減少，從而松弛支氣管平滑肌，抑制炎性細胞釋放過敏介質，增強纖毛運動與黏液清除，降低血管通透性，減輕呼吸道水腫，而發揮平喘作用[10]，適用于妊娠期各種程度的哮喘患者，臨床常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅，以特布他林最為安全。與糖皮質激素聯合應用可以顯著的減少糖皮質激素用量，并可有效的控制哮喘癥狀，但不推薦長效β2受體激動劑單藥使用[11]。因其有低的潛在毒性和更加有效，應優先考慮。（2）茶堿類藥物：該類藥物作為二線藥物，主要具有舒張支氣管平滑肌的作用，并具有強利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌的作用。有研究資料顯示，低濃度茶堿具有抗炎和免疫調節作用。茶堿與糖皮質激素和抗膽堿藥物聯合應用具有協同作用。孕婦應用氨茶堿可減少早產兒、妊娠高血壓綜合癥和低體重兒的發生率，但可能會提高先兆子癇的發生率。（3）抗膽堿藥物：此類藥物通過降低迷走神經張力使支氣管平滑肌舒張。其舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，起效慢，作用時間長，長期應用不易產生耐藥，對心血管的不良反應小。不能耐受β2受體激動劑的哮喘患者可用此藥。目前認為吸入抗膽堿能藥物對妊娠期哮喘的治療是安全的。

2.2.3 其他藥物 （1）中藥：中藥在治療哮喘上有一定的作用，經臨床試驗表明，中醫藥治療支氣管哮喘發作期的中醫療效是較好的，有效率明顯高于西醫常規治療[12]，對哮喘緩解期的治療尤為重要。中醫著眼于整體，選用扶正固本的中藥，往往能同時影響變態反應和非變態反應的主要環節，可能在不同患者身上擇其薄弱環節發揮作用，從而減輕或中止緩解期哮喘的季節性發作［13］。有報道使用參麥治療妊娠期哮喘具有良好的療效，參麥注射液有興奮垂體腎上腺皮質系統作用，可明顯提高體內腎上腺皮質激素水平，顯著降低前列腺E水平，抑制炎癥反應；并能激活吞噬功能，抑制體液免疫而顯著提高機體的細胞免疫功能[11]，故參麥注射液治療支氣管哮喘亦可防治長期使用糖皮質激素引起腎上腺皮質功能低下，有助于治療中糖皮質激素的順利撤減。參麥注射液中含人參皂甙Rb類有中樞鎮靜作用，可減輕糖皮質激素引起的潮熱、盜汗、失眠和乏力等不良反應[14]。（2）大環內酯類抗生素：大環內酯類抗生素除具有抗感染作用外，尚對哮喘有一定治療作用。用藥后可使癥狀、體征改善，FEV1升高，氣道高反應性降低。其作用機制與抑制淋巴細胞產生細胞因子、抑制巨噬細胞產生腫瘤壞死因子α等有關[15]。（3）硫酸鎂：FDA劃為A類，對β2受體激動劑治療無效的中度及重度哮喘發作可予靜脈滴注。孕婦長期應用本品可使胎兒發生低鈣血癥，嚴重者可致先天性佝僂癥。（4）硝酸甘油：硝酸酯類藥物進入機體后可轉化為一氧化氮（NO），而NO對氣道平滑肌具有直接的舒張作用，同時NO還可降低氣道的高反應性，從而達到平喘的效果。近來研究發現，肺臟內還有一種非腎上腺素能非膽堿能神經，它是人氣道內具有擴張支氣管作用的神經纖維，而NO更是該神經的主要遞質；另外，硝酸甘油還具有擴張小動脈、降低肺血管阻力的作用，從而緩解哮喘患者因低氧血癥、高碳酸血癥所致的肺小動脈痙攣，急性肺動脈高壓，改善右心功能；同時硝酸甘油可擴張冠脈血管，改善心肌供血，提高心肌收縮力，有利于哮喘的緩解。

2.3 禁用的藥物 FDA劃為X類藥物為孕婦禁用，如甲氨喋呤、環孢素等。部份藥物必要權衡利弊后慎用，如異丙腎上腺素、腎上腺素等，在搶救時除外。

3 結論

哮喘無論是對孕婦，還是對胎兒都會造成不良影響。盡可能完善對哮喘的控制可以明顯減少患者的不良妊娠結局。妊娠期哮喘在進行藥物治療時，要考慮藥物的必需性和有效性及給藥方式，最好應用吸入制劑，其全身吸收少，不良反應小，起效快并且持續時間與口服制劑一樣長。2008年《美國流行病學雜志》的一項流行病學調查顯示，于圍產期應用支氣管哮喘藥物可能增加胎兒腹裂的發生率。可見我們并沒有完全掌握抗哮喘藥物的安全性，相關研究仍將繼續。

總之，對妊娠期需要治療的哮喘患者，應權衡疾病嚴重性和藥物對母子的利與弊，制定合適的方案。在積極治療的前提下，最大限度地降低藥物對胎兒的不利影響。

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