曲美他嗪治療缺血性心臟病的作用機理

楊麗媛 郭琳

冠心病的基本病變是供應心臟血和氧的血管——冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，造成血管官腔狹窄，使得心肌血氧的供需之間失去平衡。缺血性心臟病患者的比例居高不下，成為各心血管臨床問題中的關(guān)鍵，但在缺血性心臟病患者中，高危老患者即老年糖尿病心力衰竭和血運重建的比例逐漸升高，而針對這樣龐大的患者群，除了血運重建外，還主張以硝酸脂類、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等改變血流動力學為主的藥物治療方案，其目的有二:一是通過擴張冠狀動脈或者減少心肌血氧消耗，從而達到防止心絞痛的目的；二是長期緩慢的擴張冠狀動脈，使發(fā)生堵塞血管的周圍動脈擴張、增粗，逐漸建立側(cè)支循環(huán)，改善心肌缺血狀態(tài)。但是，根據(jù)臨床的經(jīng)驗來看，僅僅使用血運重建手術(shù)和血液動力學藥物的控制，往往是不足夠的，再缺血或者心絞痛控制不佳的狀況時有發(fā)生，其比例約占60%～70%。

1 作用機理

心臟是人體最為重要的器官，每天跳動100000次，泵出10t血，同時還需要進行代謝來獲得能量以維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定.在正常情況下，心肌主要通過游離脂肪酸和葡萄糖氧化——2條通路來產(chǎn)生能量。其中，游離脂肪酸的有氧氧化產(chǎn)生心臟所需能量的60%～70%；葡萄糖有氧氧化產(chǎn)能則占30%～40%。但是葡萄糖有氧氧化是一個更高效的產(chǎn)能途徑，即耗用同樣多的氧，葡糖糖比脂肪酸多產(chǎn)生12%～28%的能量，這對于缺血缺氧的心臟而言是十分珍貴的。但是，當心肌缺血時，游離脂肪酸的有氧氧化被大大加強，這就會產(chǎn)生2個問題：(1)葡萄糖的有氧氧化被抑制，這條高效的產(chǎn)能途徑被抑制后，會導致能量ATP的合成減少，意味著心臟的動力減少了，收縮功能受損。(2)葡萄糖有氧氧化的減少也會導致有氧氧化和糖酵解的失偶聯(lián)，進而細胞內(nèi)乳酸水平升高，造成細胞酸中毒和鈣過載，因而心肌細胞需要消耗更多的能量用于重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導致用于收縮的ATP進一步減少，從而加劇收縮功能受損；酸中毒和鈣過載也會導致心肌細胞壞死或凋亡。而游離脂肪酸作為心肌細胞磷脂結(jié)構(gòu)的重要原料，消耗過多也會加劇心肌細胞損害。因此，缺血狀態(tài)下的心肌細胞能量代謝異常將導致心肌細胞和心臟收縮功能受損。隨著心肌缺血的時間和嚴重程度不同，能導致不可逆轉(zhuǎn)的損傷，甚至心肌細胞的死亡。

正常的能量代謝對心臟的重要性是，能量饑餓可導致心肌細胞壞死，然后加劇左室重構(gòu)，使心肌的能量代謝進入一個惡性循環(huán)。打破這一惡性循環(huán)的關(guān)鍵，就在于糾正缺血狀態(tài)下的能量代謝異常。也就是說，現(xiàn)有的治療方案是需要加入能夠糾正心肌能量代謝異常的藥物——曲美他嗪（萬爽力），通過優(yōu)化心肌能量代謝治療缺血性心臟病。萬爽力通過選擇性抑制長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（即3-KAT酶），部分抑制游離脂肪酸氧化，促進葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP，改善心臟收縮功能，防止細胞酸中毒及鈣離子過載，增加細胞膜磷脂合成保護心肌細胞。大量臨床研究證實代謝類藥物萬爽力與血流動力學藥物（硝酸酯類、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等）聯(lián)合，能更優(yōu)化冠心病治療方案，更顯著改善心肌缺血和心絞痛癥狀，更顯著提高左心功能和生活質(zhì)量。萬爽力作用于心肌細胞水平，對血壓和心率等血流動力學指標無影響。萬爽力已廣泛應用于慢性穩(wěn)定性心絞痛、左心功能不全、缺血性心肌病、糖尿病性冠心病、血運重建和心力衰竭。

2 臨床評價

曲美他嗪（TMZ）多中心臨床研究報告，在1周內(nèi)經(jīng)2次運動試驗結(jié)果為陽性且運動持續(xù)時間變異低于10%的138例穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者入選，給予TMZ 20mg tid，聯(lián)合應用單一的β-阻斷劑、鈣通道阻滯劑或長效的硝酸酯類治療12周。131例患者完成試驗。

3 結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計學分析，結(jié)果表明：與服用曲美他嗪前相比，運動持續(xù)時間和總工作量顯著提高（P＜0.001），心絞痛發(fā)作時間及ST段下降1mm的時間均明顯延長（P＜0.001），其中有32例患者（24.43%）試驗后不再有ST段下降1mm，而對心率和血壓乘積的影響無統(tǒng)計學顯著意義（P＞0.05）。TMZ應用12周后，患者心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著減少且硝酸甘油消耗量明顯降低，分別由曲美他嗪服用前的平均每周發(fā)作4.51次減少到1.26次，以及曲美他嗪服用前每周硝酸甘油平均用量3.86mg降低至1.52mg，可能與心絞痛分級明顯降低有關(guān)。

4 結(jié)論

TMZ 20mg tid與其他藥物聯(lián)用對穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者能增加運動耐量，曲美他嗪不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物，無論在靜息或運動狀態(tài)下對心率、血壓以及心率和血壓的乘積均無明顯作用。國內(nèi)大量臨床研究也證實了曲美他嗪在冠心病心肌缺血及心功能不全中的心臟保護作用，且安全有效，患者易于耐受。

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