運動中線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗

邱世海

運動中線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗

邱世海

脂肪酸轉位酶 (FAT/CD36)調節骨骼肌線粒體脂肪酸代謝,運動中 FAT/CD36不僅增加脂肪酸跨膜轉運而且還提高線粒體脂肪酸氧化能力。胰島素抵抗與 FAT/CD36協同調節長鏈脂肪酸(LCFA)運輸、氧化。胰島素抵抗減少脂肪酸氧化、增加肌肉血脂,線粒體含量減少可能降低骨骼肌LCFA氧化能力。最新研究表明胰島素抵抗肌肉中脂肪酸氧化和線粒體含量都增加,由于脂肪酸運輸大幅度增加超過其氧化能力,導致肌肉血脂聚集。這表明線粒體的變化與骨骼肌脂類聚集沒有關系,歸因于LCFA運輸率的增加超過其氧化能力。

線粒體;脂肪酸氧化;胰島素抵抗;質膜運輸

1920年,Krogh等人就發現:長鏈脂肪酸 (LCFA)在機體安靜和不同程度運動時提供大部分能量。已經清楚,線粒體脂肪酸氧化(fatty acid oxidation,FAO)在能量代謝中起重要作用。其氧化涉及多個部位的調控,不局限于脂肪酸通過細胞膜運輸到線粒體,過程非常復雜。通過細胞攝取脂肪酸、活化、轉脂化作用,通過線粒體膜再脂化、線粒體內氧化、電子產生和轉運以及乙酰輔酶 -A在肝臟內形成酮體等約 20個步驟,其中任何一個代謝途徑異常,均會導致 FAO障礙,引起機體能量供給不足。肥胖和 2型糖尿病已經成為當代危機人類健康的罪魁禍首。因此,綜述線粒體脂肪酸代謝與胰島素抵抗這方面的研究具有重要意義。而目前國內對此研究甚少,筆者通過查閱大量國外研究,綜述運動中線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗最新的研究成果。

1 線粒體脂肪酸氧化的調節

1.1 肉毒堿棕櫚酰基轉移酶 -1(CPT-1)調節線粒體脂肪酸氧化

CPT-1是脂肪酸氧化的關鍵酶,它限制脂肪酸酰基團進入線粒體。多種代謝產物濃度的改變均可以影響 CPT-1活性,例如,線粒體中乙酰 -CoA供應增多時,胞漿中乙酰 -CoA濃度相應升高;機體代謝產物丙二酰 -CoA濃度升高都可以明顯抑制 CPT-1活性,使進入線粒體參與氧化的脂肪酸減少。線粒體脂肪酸氧化調節長時間歸因于丙二酰 -CoA與肉堿棕櫚酰基轉移酶的活性。然而,丙二酰 -CoA對肉堿棕櫚酰基轉移酶最大半抑制濃度低于脂肪酸氧化抑制劑的生理濃度,人體在運動中肌肉丙二酰 -CoA濃度減少不能解釋脂肪酸氧化增加。除了丙二酰 -CoA影響和線粒體含量不同,Koves等對游離線粒體研究表明運動輕微地干擾線粒體氧化 LCFA的能力,沒有改變 CPT-1活性。最近 Bezaire等研究認為 CPT-1的活性與線粒體 LCFA氧化沒有聯系。因此,CPT-1與線粒體脂肪酸氧化的關系還沒有定論,不同的運動方式對線粒體脂肪酸氧化的干擾程度值得去研究。

1.2 FAT/CD36調節線粒體脂肪酸氧化

2004年 Campbell等 、2006年 Bezaire等人分別在骨骼肌線粒體膜上發現細胞膜脂肪酸運輸蛋白 (FAT/CD36)。運動期間,嚙齒動物和人類骨骼肌中均發現線粒體 FAT/CD36蛋白持續增多,線粒體脂肪酸氧化逐漸加強。磺化 -N-琥珀酰亞胺油酸 (SSO)被推定為 FAT/CD36專一抑制劑,在游離線粒體中降低脂肪酸氧化率大約為 80%,因此,FAT/CD36參與線粒體脂肪酸氧化的調節。有研究進一步支持這種觀點,來自觀察 FAT/CD36coimmunoprecipates with CPT-1。

2007年 King等人對 FAT/CD36在線粒體脂肪酸氧化中作用提出質疑,即野生型 (WT)和不含 FAT/CD36(KO)型老鼠中線粒體脂肪酸氧化沒有區別,因為 SSO酯反應抑制在WT和 KO型老鼠中線粒體脂肪酸氧化的程度一樣[13]。G.P.Holloway實驗也證實此觀點,同時還發現 KO型老鼠肌膜下 (SS)和肌原纖維間 ( IMF)線粒體棕櫚酸基礎氧化率降低(～15%)(G.P.Holloway and A.Bonen2009,unpublished data),但這小于他同事 A.Bonen之前報道的 (～25%)。有研究認為,FAT/CD36是上調線粒體脂肪酸氧化率必不可少的。G.P.Holloway實驗研究支持這種觀點,肌肉收縮上調線粒體脂肪酸氧化在 KO型動物中不存在 (G.Holloway and A.Bonen2009,unpublished data)。因此,肌肉收縮時,在 WT和KO肌原纖維間線粒體棕櫚酸氧化率之間差異進一步擴大(+35%),超越了基礎條件下觀察值 (～15%)。因此可推斷:FAT/CD36是上調線粒體脂肪酸氧化應急所必須的,尤其在運動時,FAT/CD36對長鏈脂肪酸 (LCFA)氧化調節更重要,它不但加快 LCFA進入到肌細胞,而且提高其氧化率。上述大多數研究表明 FAT/CD36參與線粒體脂肪酸氧化調節,但也有研究持相反的觀點。關于 FAT/CD36對線粒體脂肪酸氧化的關系還有待研究。

2 胰島素抵抗與線粒體脂肪酸氧化

2.1 脂毒性對胰島素信號的影響

肥胖對胰島素抵抗發展非常危險,脂肪酸代謝變化與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病均有關。人類和嚙齒動物急性脂肪過剩實驗表明肌間脂肪微粒對胰島素信號有較大影響,其具體機制及胰島素抵抗原因尚不清楚。甘油二酯和神經酰胺對磷酸化和 IRS-1及 Akt激活有負面影響,IRS-1和 Akt是胰島素信號級聯中 2個重要的中間體。然而,這種影響是否有助于增加肌間脂肪微粒濃度仍不清楚。有觀點表明改變脂肪酸代謝主要的作用是提高肌肉內脂肪代謝。Thompson等研究發現,長鏈脂酰輔酶A是細胞內脂肪酸存在的活體形式,是通過乙酰輔酶 A合成酶生成,它可抑制胰島素介導糖原合成,并抑制己糖激酶活性。長鏈脂肪酰輔酶 A可轉化成甘油二酯、激活蛋白激酶 C、抑制胰島素受體和胰島素受體底物酪氨酸激酶的活性,進而干擾胰島素信號傳導系統,導致胰島素抵抗(IR)的形成。Virkamaki等通過磁共振波譜學和活檢技術對人體股外側肌實驗表明,骨骼肌細胞內脂質含量較高的個體其磷脂酰肌醇 -3激酶活性降低,表明與胰島素信號轉導缺陷有關。因此肌內脂肪堆積可能是骨骼肌 I R的一個特點。

2.2 胰島素抵抗對脂肪酸氧化的影響

骨骼肌脂代謝紊亂被認為是導致骨骼肌 IR的原因之一。人類和動物研究表明,骨骼肌內甘油三酯 (TG)堆積和血液中游離脂肪酸 (FFA)增加都參與了骨骼肌 IR的發生。正常人群進行高胰島素 -血糖鉗夾實驗評價機體胰島素敏感性,并通過磁共振波譜分析法測定比目魚肌細胞內脂質含量,結果顯示兩個參數之間存在顯著負相關,即胰島素敏感性高則細胞內脂質含量低,反子亦然,其實質胰島素抵抗降低脂肪酸氧化。妊娠期糖尿病 (DM)的婦女,其骨骼肌細胞內脂質含量也明顯升高。研究表明脂肪酸氧化減少肥胖,這種減少沒有解釋是脂肪酸運輸減少,因為肥胖與血漿中自由脂肪酸濃度增加、細胞膜運輸能力提高、及細胞內脂質增加有關。解釋減少有兩種情況:(1)線粒體內長鏈脂肪酸氧化功能障礙,長鏈脂肪酸進入線粒體速度下降;(2)線粒體含量下降。胰島素抵抗期線粒體膜脂肪酸運輸差異的研究較少。對肥胖和 2型糖尿病患者骨骼肌研究表明丙二酰 -CoA的濃度高于控制組,從而抑制 CPT-1活性。理論上講,CPT-1活性的降低,最終長鏈脂肪酸進入線粒體的運輸率降低。因此,研究線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗應集中在解體的存在和線粒體功能障礙。

2.3 胰島素抵抗與線粒體脂肪酸氧化功能失調

線粒體脂肪酸氧化能力間接評價表明,線粒體存在脂肪酸氧化的內在功能障礙。人類肥胖及胰島素抵抗骨骼肌中線粒體脂肪酸氧化功能有明顯損壞,這有助于增加骨骼肌內甘油三酯 ( IMTGs)。但直接檢測表明脂肪酸氧化時,肥胖或2型糖尿病人骨骼肌中 SS或 IMF線粒體脂肪酸氧化功能沒有損壞。近期研究表明,肥胖 Zucker大鼠紅肌和白肌中 IMF線粒體脂肪酸氧化沒有改變,在 SS線粒體脂肪酸氧化增加而不是減少。這個結果表明。在肥胖型動物和肥胖型人類中,沒有證據支持這一觀點,即線粒體氧化脂肪酸能力內在損壞的原因是胰島素抵抗及 IMTG濃度增加。

長鏈脂肪酸氧化中線粒體機能障礙似乎與肥胖無關,多種間接測量表明:在肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病人骨骼肌中線粒體數目減少。這些研究結果表明一個觀點:脂肪酸氧化能力減少可能導致骨骼肌脂肪含量增加 (神經酰胺和甘油二酯),因而削弱胰島素信號。最近研究表明,胰島素抵抗沒有表現出肌肉線粒體含量減少,高脂飲食和遺傳操作誘導胰島素抵抗,同時伴隨線粒體含量和脂肪酸氧化增加。這些研究均表明,線粒體脂肪酸氧化功能障礙不一定是胰島素抵抗的重要特征,可能反映肌肉不活動,如久坐的生活方式。

2.4 胰島素抵抗與線粒體轉錄因子 (PGC-1α)

胰島素抵抗骨骼肌中線粒體減少的具體機制仍不明確,線粒體生物合成的一般轉錄因子和輔助因子減少有利于糖尿病顯型。線粒體DNA和核 DNA轉錄之間的協調是線粒體線粒體生物合成的重要部分,過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子(PGC-1α)被認為是協調這些活動的重要調節因子。骨骼肌胰島素抵抗發展期 PGC-1a參與的減少表明:糖尿病患者 PGC-1αmRNA減少。PGC-1α單核苷酸多態性常見于肥胖和糖尿病,肥胖中 PGC-1α表達和 IMTG含量增加明顯相反。直接測量 PGC-1α蛋白總量不支持這種觀點,測量蛋白總量時沒有觀察到蛋白質磷酸化的變化。這些研究表明改變 PGC-1α的調控有助于減少線粒體含量和胰島素抵抗的可能性。事實上,有研究已經暗示 PGC-1α可改變胰島素抵抗。

2.5 胰島素抵抗肌肉中脂肪酸運輸與氧化

肥胖大鼠和人類研究認為,胰島素抵抗肌肉中脂肪酸運輸速率增加。脂肪酸運輸載體中,僅有 FAT/CD36質膜小泡含量在肥胖 Zucker大鼠骨骼肌與心臟、肥胖與糖尿病人的肌肉中表現上調。這些結果表明:FAT/CD36質膜小泡增加的原因是脂肪酸運輸到胰島素抵抗骨骼肌中速率增加。肥胖Zucker大鼠脂肪酸氧化能力提高,認為有 IMTGs積聚。這表明脂肪酸運輸到胰島素抵抗肌肉中增加的速率超過了脂肪酸氧化能力,因此進入肌肉的多數脂肪酸被酯化了。在某種程度上支持提出的機制:胰島素抵抗肌肉中,過多的線粒體脂質超過了其自身氧化能力。關鍵是脂肪酸運輸增加提高了肌間脂肪含量,通過質膜 FAT/CD36增加來調節而不是線粒體機能障礙。通過這種方式,一種脂肪酸進入肌肉增加超過了他們氧化能力的增加,其結果是 IMTGs聚積。

3 小結

綜上所述,運動期間,FAT/CD36有助于提高線粒體脂肪酸氧化率。胰島素抵抗中線粒體含量減少可降低骨骼肌脂肪酸氧化能力,反之亦然。但線粒體含量的變化不是胰島素抵抗的主要特征,在肥胖和 2型糖尿病人中骨骼肌線粒體減少可能反應了不運動的生活方式。胰島素抵抗降低線粒體脂肪酸氧化,導致肌間脂肪堆積,關鍵是脂肪酸運輸超過了其氧化能力。脂肪酸代謝變化與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病均有關。為此,有關脂肪酸代謝變化的研究將永遠是運動醫學領域研究的熱點問題。但目前有關線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗研究較少,關于不同運動方式、特殊環境 (如高原、低氧)條件下的研究也較少。而線粒體又是能量代謝的中心環節,因此運動干預胰島素抵抗對線粒體脂肪酸氧化的影響值得去探討和研究,這將為糖尿病、肥胖及其它一些疾病的病發機制增加新的內容。

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Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Insulin Resistance in Sports Activi-ties

QIU Shihai

(Sport Department,Dalian Jiaotong University,Dalian Liaoning,116028)

FAT/CD36modulates fatty acid oxidation in muscularmitochondria,during exercise it doesn’t reinforce the process of trans membrane transportation of fatty acid but also improves the ability of oxidizing fatty acid in mitochondria.The coordination between Insulin resistance and FAT/CD36helps the transportation and oxidation of LCFA.Insulin resistance reduces the fatty acid oxidation but increases the blood lipid in muscle.The reducing amount of mitochondria weakens the ability of muscle oxidizing LCFA.Recent researches indicate both the oxidation of fatty acid and amount of mitochondria increase in insulin resistance muscle,however,the transportation of fatty acid surpasses the oxidation significantly,which results in the accumulation of blood lipid.It suggests lipid accumulation isn’t related to changes inmitochondria but is related to the rate of transportation ofLCFA beyond its oxidation ability.

mitochondria;fatty acid oxidation;insulin resistance;membrane transportation

G804.22

A

1003-983X(2011)01-0047-03

2010-10-28

邱世海 (1978-),男,遼寧大連人,碩士,講師,研究方向:體育教育與訓練.

大連交通大學體育工作部,遼寧大連 116028