王振義:血液病領域的破冰者

“當時魯迅、郭沫若等人‘棄醫(yī)從文’成風。這一切都讓我思考，學以致用、科學救國到底該怎么做？”

“無論獲得多少榮譽，得到多少財富，作為一個醫(yī)生，能夠留在人間的，只能是一些好的治療方法。”面對國家最高科技獎的殊榮，中國工程院院士、著名血液學專家王振義坦誠地說。

淡定、低調(diào)，思維敏捷、步履穩(wěn)健，這是我對86歲高齡的王振義的第一印象。

白血病是造血系統(tǒng)的一種惡性腫瘤。它類型繁多，兇險無比，死亡率極高，素有“血癌”之稱，而且，因為一直都沒有找到有效的治療方法，在和死神角力的過程中，醫(yī)生和患者總是失敗的一方。王振義從事的就是白血病研究。

王振義，江蘇省興化人，內(nèi)科血液學專家，中國工程院院士，法國科學院外籍院士，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院終身教授。他在醫(yī)學上的最主要貢獻是次利用全反式維甲酸誘導急性早幼粒細胞白血病細胞分化，在臨床上極大地提高急性早幼粒細胞白血病病人的完全緩解率和長期生存率。2011年1月14日獲得國家最高科學技術獎。

“這可不是一般的風險，是人命啊！”

1985年的一天，在上海兒童醫(yī)院，5歲小女孩小靜，因發(fā)生高燒，口鼻流血，肛周膿腫，內(nèi)臟多處感染，生命危在旦夕。她患的是令人膽寒的急性早幼粒細胞白血病。白血病是“血癌”，是絕癥，而急性早幼粒細胞白血病是白血病中最兇險的一種，發(fā)病急驟，死亡快。快到什么程度？從進醫(yī)院到死亡，往往不超過1星期，甚至只有兩三天。

那時候血液病專家王振義時任第二醫(yī)學院院長，他的夫人謝競雄是上海兒童醫(yī)院的兒科血液病科醫(yī)學顧問，白天與主治醫(yī)生診治了這個病孩，晚上，她回家與丈夫討論怎么辦。

王振義徹夜難眠，他提出了設想：給病孩口服“全反式維甲酸”。此時，唯有這種藥有可能挽救小靜的生命。

上海第六制藥廠生產(chǎn)的“全反式維甲酸”，原本是用來治皮膚病的，但王振義團隊包括研究生已做了多年實驗：在顯微鏡下清晰看到，大量急性早幼粒細胞在這種藥物的作用下，奇跡般地“改邪歸正”，變成了正常發(fā)育的細胞。王振義提出，既然已束手無策，病孩必死無疑，為何不試一試這種藥？

妻子疑慮重重：“你們的實驗是在體外做的，進入人體后究竟會怎樣？假如不起作用導致人死亡，我們能說得清嗎？”

王振義沉吟片刻：“這我也想到了。可凡事總有第一次，第一次總會有風險，對吧？”

“正因為是人命，就更有必要、更值得去冒這個險了。假如成功，可以挽救多少人命？”

妻子深深地嘆口氣：“我何嘗不想救人命。可要不成功呢？麻煩就大了！你能保證成功？”

王振義默然了。的確，他無法保證。

這天，妻子回到家眼圈是紅的，她告訴丈夫：小靜已氣若游絲，每一分鐘都面臨死亡的威脅。

寂靜中，王振義直視著妻子的眼睛，一字一頓的語速加重了每個字的分量：“競雄，你我都是醫(yī)生，我們沒有其他選擇，對吧？救人一命是天職——哪怕只有萬分之一的希望！”

奇跡出現(xiàn)：服藥3天，小靜病情沒有繼續(xù)惡化；1星期后，原本燒得神志不清的病孩睜開了眼睛；1個月后，病情完全緩解……

24年后的今天，當年的病童已變成一位健康的青春麗人!

這是世界上第一個口服“全反式維甲酸”成功痊愈的急性早幼粒細胞白血病病例。

歷史要改寫了

有人認為，這一例也就是“瞎貓碰到了死老鼠”，王振義卻因為有了這第一例而變得更加勇氣百倍。在他的安排下，研究生黃萌茸騎著自行車到全市各家醫(yī)院去尋找，找什么？找病人！每找到一個急性早幼粒細胞白血病人，就與該院的主治醫(yī)生商量試用他的新療法。就這樣，王振義擔著天大的風險，在該年采用“全反式維甲酸”又陸續(xù)治療了24例急性早幼粒細胞白血病病人，病情緩解率超過了90%。

王振義的一位部下回憶起當年的事情至今仍然“心有余悸”：“想想，這24人，個個都已被‘宣判’了‘死刑’——要不然家屬肯讓我們治療嗎？但其中哪怕只要有一個出了問題，就會前功盡棄，王老師那會已經(jīng)是名醫(yī)、教授、校長，弄不好名聲也完了，前途也沒了！”“而且，你不能想象當時的條件有多差！”

的確，當時王振義表現(xiàn)出了很大的勇氣。沒有人強迫他去承擔這份風險，他也可以做十個八個見好就收，但他就像是穿上了“紅舞鞋”欲罷不休，越治越堅定，越難治的病人越上勁。

他心里太明白了：從1個成功病例到24個成功病例——這意味著他們已在兇險莫測的白血病領域里，大海撈針般找到了一把“鑰匙”，這把鑰匙，正在神奇地打開一個人類醫(yī)學史上從未開啟過的“鎖”——急性早幼粒細胞白血病。在與這種惡疾的殘酷抗爭中，人類敗績累累，但從此刻起歷史要改寫了。

其實，他是在等這一刻

作為醫(yī)生的王振義，早在1959年就領教了白血病的兇險與恐怖。那一年，他曾喊出不切實際的口號“三年攻克白血病”，醫(yī)院領導于是交給他一個白血病病房，希望他在短期內(nèi)攻克這個不治之癥。他以極大熱情投入工作，可短短半年之內(nèi)，便眼睜睜看著60個急性白血病患者一個接一個死去。因為化療，他們?yōu)l臨死亡時的面容是如此痛苦萬分，使王振義的心如遭到電擊般劇痛。這慘痛的經(jīng)歷，既使他對化療的方法打了問號，也激勵著他去深入研究白血病的致病機理，尋找有效的治療方法。

“文革”打斷了一切研究工作。1978年，大學恢復了秩序，王振義擔任第二醫(yī)學院病理生理教研室主任。他從外文雜志中獲得了一個重要信息：以色列專家1972年在小鼠實驗中證明，白血病細胞能在一定條件下發(fā)生逆轉，分化成熟為正常細胞；由此，他們提出了對癌細胞“誘導分化”的大膽設想。王振義對筆者解釋：“誘導分化”就是用某種藥物，誘導癌細胞正常分化發(fā)育，不要瘋長，不要到處亂竄破壞其他組織，使之“改邪歸正”，變成正常細胞。

無疑，這是一條不同于化療的創(chuàng)新思路！對于苦苦探索“突破口”的王振義來說，不啻是一道劃破夜空的閃電。他與血液科的孫關林等醫(yī)生反復商量，把“誘導分化”的技術路線，確定為對白血病研究與治療的主攻方向。而第一步，是要盡快找到一種會分辨“敵我”、并對“敵人”實施“誘導”的藥物。

就像大海撈針，實驗整整做了2年，一無收獲。

1983年，一條振奮人心的消息發(fā)布在美國一家雜志上：實驗證明，新鮮的急性早幼粒細胞白血病細胞，可在“13順維甲酸”作用下，向正常細胞逆轉。

既然美國人用“13順維甲酸”有效，我們也來試呀。反復打聽，國內(nèi)的廠家只能合成出“全反式維甲酸”。那么能否從國外進口一些來做實驗？行不通！據(jù)了解，上海另一家大醫(yī)院已試著從美國買“13順維甲酸”，2000美元一療程！一療程下來，效果為零！誰也不知道究竟要做多少個療程才能見到效果？也許1年，也許3年、5年！

振義決定另辟蹊徑。他想，“維甲酸”是維生素的衍生物，“13順”與“全反式”均屬于“維甲酸”的同分異構體。何不試試用“全反式維甲酸”來做實驗？

日復一日地重復，無數(shù)次的失敗。王振義殫精竭慮，不斷調(diào)整實驗方案。半年后曙光初現(xiàn)，1年后，“全反式維甲酸”對“早幼粒細胞”的“誘導分化”效果已確定無疑！

此時的王振義，就像一頭瞪大了眼睛、屏聲斂息等待獵物出現(xiàn)的雄獅。是的，他在凝神等待著一個寶貴的契機，一個可以把“全反式維甲酸”推向臨床的契機。這個契機，就是小靜的出現(xiàn)，就是那24名奄奄一息、愿意“死馬當活馬醫(yī)”的白血病患者的出現(xiàn)。

他等到了這一刻！這24例成功的病例，是白血病臨床醫(yī)學上的首創(chuàng):讓癌細胞“改邪歸正”。

國外著名機構證實了小藥丸的奇效

在臨床證明了“全反式維甲酸”的神奇效果后，王振義即刻著手第二件事：推廣，以搶救更多命懸一線的患者。

推廣最大的困難是藥物供應不上。當時全國僅上海第六制藥廠能生產(chǎn)“全反式維甲酸”粉劑，主要用于出口——外國人用它做化妝品。這種原始的粉劑必須按照嚴格的程序做成藥丸，才能提供給病人服用。由于尚不能形成批量，廠家不愿生產(chǎn)。于是，醫(yī)院特別開了個小車間制作藥丸。后來藥用量逐漸大了起來，不僅國內(nèi)一些大醫(yī)院來要，國外也來要——因為只有中國才能提供這種成藥呀！國外多家著名血液研究機構也加入了臨床試驗的行列，同樣證實了這些包裝普通的小藥丸所產(chǎn)生的令人震驚的奇效：1993年，法國Fenanx的54例急性早幼粒細胞白血病病例完全緩解率達91％！1995年，美國Warrell的79例病例完全緩解率達86％。

1995年，美國《科學》雜志在報道該成果時指出，已有2000例以上的急性早幼粒細胞白血病病人受益。

為了盡快推廣新療法，王振義小組從1987年起撰寫了一系列論文，論文的第一署名人是研究人黃萌茸及其他醫(yī)生，最后一位署名人才是王振義——這是他一貫的作風：把合作者、特別是把年輕人推到前臺。

“但在向國際一著名血液學期刊投稿時，論文兩次被質疑。第一次說結果令人懷疑，學術上有問題；第二次說英文寫作有問題。當時，一位著名的美國血液學教授正在上海訪問，他看了研究結果后覺得很不公正，于是按美國人的英文標準將論文重寫了一遍，并要求該期刊務必接受，這樣論文才得以發(fā)表。論文發(fā)表后引起轟動，被譽為白血病治療的‘中國革命’。”——這是現(xiàn)任國家衛(wèi)生部部長陳竺院士在擔任中國科學院副院長、生物醫(yī)學專家時給中科院研究生講述的一段故事。

國際大獎“從天而降”

1994年初春，一封邀請函飛越重洋來到了王振義的辦公桌上，他打開信函愣住了：自己被授予本屆“凱特林癌癥醫(yī)學獎，與法國同行勞倫#8226;德古斯共享”，特邀請他親往領獎。此獎被公認為世界腫瘤研究的“諾貝爾獎”。

真是從天上掉下來的“餡兒餅”！因為王振義并未申報過此獎，或者說從未奢望過獲此殊榮。“這也說明了該世界頂尖研究機構的一種風格：實事求是。只要證明了你的科學成果是真實的、有價值的，他們就認可，就褒獎，就推廣，不管你是哪個國家的，也不管你過去名氣大小——而這一點，當時在國內(nèi)的科技界是欠缺的。”王振義的語調(diào)依然淡定與平和。

領獎的地點是在美國國會圖書館大廳。1994年6月15日，富麗堂皇的主席臺中央，并立三面國旗：美國旗、中國旗、法國旗，分別代表獲獎者的祖國。一個多世紀以來，第一次有中國人登上這個領獎臺。

當年，王振義被選為中國工程院院士。之后他又陸續(xù)榮獲瑞士布魯巴赫腫瘤研究獎、法國臺爾杜加獎、美國血液學會海姆瓦塞曼獎。

師生三人都成了院士

1986年，當“誘導分化”在白血病臨床取得重大突破時，遠在巴黎讀博的一對年輕夫婦獲消息后興奮不已。這對夫婦就是陳竺與陳賽娟——“文革”后王振義最早收下的兩個碩士生。

陳竺捧著導師來信對妻子說：“臨床藥物的成功，需要得到機理研究的支持，才能具有普遍意義。我認定了今后的研究方向：從分子生物學的理論高度來進一步闡明王老師的臨床效果。我們回去，和王老師會師！”

這也正是王振義的殷切期望。他深深懂得：臨床藥物的成功，只是成功的一半；從分子與基因的高度，弄清白血病的致病機理，以及“全反式維甲酸”如何在人體中起作用——這，才是征服這種惡疾的最高層次的挑戰(zhàn)。

正是出于這種前瞻性的遠見，早在他擔任病理生理教研室主任期間，就力薦了3位中青年醫(yī)生去美國進修分子生物學。陳竺就是1984年到法國的，2年后陳賽娟也過去了，夫婦倆同在圣#8226;路易醫(yī)院血液中心實驗室。當初委派他們出去時，有人說，國外條件優(yōu)越，讓他們出去恐怕會雞飛蛋打，回不來了，但王振義不為所動，因為他太了解自己的學生了。

“一個能成就大事的人，一個可造之材。”王振義在背后如此評價學生陳竺。在導師眼里，陳賽娟也不遜于陳竺：超常的勤奮、堅韌，并常能發(fā)現(xiàn)實驗中一些容易被別人忽略的“蛛絲馬跡”。1989年7月，雙雙獲得博士學位的小夫婦倆，手握醫(yī)學世界最前沿的新式“武器”分子生物學，懷抱著由法國同行贈送的價值10萬美元的科研試劑，回到了瑞金醫(yī)院下屬的上海血液學研究所。

初創(chuàng)的研究所條件之簡陋超出了小夫妻的想象，由于連保存試劑的低溫冰箱都沒有，他們一路上小心翼翼帶回來的10萬美元試劑，一星期后竟全部報廢！

無論刮風、下雨、酷暑、嚴寒，騎著自行車、帶著瓶瓶罐罐到外邊實驗室“借做”實驗，成了陳竺每日的“功課”，而王振義則開始了真正的“七十學藝”，戴著老花鏡向自己的學生，刻苦學習分子生物學。而陳賽娟呢，則成了王振義老師和陳竺研究之間的橋梁。

這真是絕佳的黃金搭配！后來，這師生三人都成了中國的院士，成了身懷絕技、名揚國際醫(yī)學界的醫(yī)學大師！

1990年，研究小組找到了急性早幼粒細胞白血病患者的特殊基因改變：即15號染色體與17號染色體各自發(fā)生臂斷裂，然后互相交換，在結合點就出現(xiàn)一個新的融合基因，最終導致細胞癌變。這樣，就從分子學高度揭示了該病的發(fā)病機理。

同年，研究小組又發(fā)現(xiàn)急性早幼粒細胞白血病的“特殊亞種”——此類患者對“全反式維甲酸”毫無反應。他們進而克隆了導致癌細胞產(chǎn)生對維甲酸耐藥性的新基因——這是我國生物醫(yī)學領域中第一個克隆出來的新的人類疾病基因。之后在實驗中證實了其致白血病的作用。

現(xiàn)在，美國、法國等同行遇到“特殊亞型”病例，都要專程送到中國，請上海血液學研究所鑒定后才作定論。

讓賢：王振義的拋物線理論

陳竺的每一個成績，王振義都看在眼里，喜在心頭。他無比欣慰地認定：昔日的學生如今已超過了自己，該讓位了。

瑞金醫(yī)院院長接到王振義的辭職報告十分為難。不錯，陳竺是非常優(yōu)秀，但從某種意義上，上海血研所所長這個位置代表著中國血液學研究的最高水平，王振義當之無愧，他剛榮獲凱特林大獎又入選了院士，如日中天，雖然71歲了，但身體不錯，有什么必要讓位呢？

但王振義的理由讓人感動也令人深思。他說，人生就像拋物線，人的體力、創(chuàng)造力達到某個高度后就不可避免地要進入下降趨勢——這是自然規(guī)律。我主張，有能力時努力干，一旦進入“下降通道”，就要有自知之明，讓更有能力的人來干。

他說，陳竺年富力強，人品優(yōu)秀，學術上勢如破竹，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展很快，血研所要不斷創(chuàng)新，“因此，請你們尊重我的意愿。我最樂意看到的，是血研所能不斷挑戰(zhàn)新的高度。至于我個人，退下來后也不會賦閑著，我會當好顧問，當好士兵。”

王振義堅請“讓位”的事，在陳竺、陳賽娟心中激起了一陣陣熱浪。在他們科研攻關的路上，始終有導師的相提相攜。十幾年后的今天，陳竺、陳賽娟早已雙雙成了院士，陳竺還成長為共和國的衛(wèi)生部長，陳賽娟早已接過了上海血研所所長的擔子。

更令王振義欣慰的是，所里的良好學術氛圍代代相傳。現(xiàn)任上海交通大學醫(yī)學院院長的陳國強作了一個形象的比喻：如果把我們研究所比作一棵四季常青的大樹，王振義老師是樹之“根”，陳竺、陳賽娟老師是樹之“干”，而我們，就是旺盛繁茂的“青枝綠葉”。

王振義說，我退下來后也不會賦閑著。“我想啊想啊，像我這樣的老頭子究竟怎樣才能發(fā)揮最大‘余熱’？終于被我想出來了——開卷考試。不，不是我考年輕人，而是讓年輕人考我。讓年輕醫(yī)生把臨床上無法解決的難題出給我，由我來解答。”

王振義的“開卷考試”大受歡迎。一個聽課者說：“你想，每一課都針對一種疑難病癥，幾十課聽下來，勝過當二十年醫(yī)生！——它就像是一種高級速成班呀！”

當這些“評分”反饋到王振義耳邊時，孩童般燦爛的笑容蕩漾在他白發(fā)童顏的臉上。