橫紋肌溶解癥及其研究進展

唐吉剛綜述，曹秉振審校

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是指由各種原因引起的橫紋肌細胞溶解、破壞，肌內容物釋放進入血液循環，可引起高鉀血癥、急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）等危及生命的并發癥[1-5]。1881年由德國的Fleche首先報道，但直到第二次世界大戰時才由Bywaters等人進行了詳細描述。RM在地震、塌方等災害事故中會成批出現，如何正確的識別和處置之對臨床醫師來說非常重要。美國每年大約有26 000例關于RM的病例報道[4]，近年來國內報道的病例亦逐漸增多，使RM的研究備受關注。本文擬對RM的病因、病理生理、臨床表現、并發癥、診斷及治療等方面作一綜述。

1 RM的病因及危險因素

確定并去除病因是RM的關鍵治療措施。通過檢索以前的綜述、病例報道及回顧性分析研究發現，可導致RM的病因很多，其發生常是多種因素共同作用的結果，單因素致病者相對少見[6]。成年RM患者中常見病因包括運動過度、酗酒、吸毒、藥物、擠壓傷、癲癇發作等，而兒童常見病因為病毒性肌炎、創傷、結締組織病、運動過度或用藥不當等[5]。

1.1 藥物/毒物 乙醇可直接損傷肌細胞膜，使細胞內鈣蓄積而引起細胞損傷[7]，在饑餓、低血鉀時更易造成能量合成障礙；醉酒后昏睡使肌肉長時間受壓，導致肌肉缺血、水腫、筋模腔壓力增高，肌肉壞死溶解[8]。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）、環孢素A、依曲康唑、秋水仙堿等藥物對橫紋肌有直接損害作用；中樞神經系統抑制劑、可卡因、抗精神病藥物等對橫紋肌有間接損害作用[1，2]。他汀類降脂藥有預防心腦血管疾病的作用，在臨床上的應用日益廣泛，其發生RM的比率為0.02%～0.3%，而與大環內酯類抗生素等影響細胞色素P450酶系的藥物合用時，發生RM的危險性明顯增大[9]。

1.2 肌肉過度活動 是肌肉疲勞性應激后出現的特征性肌痛、腫脹、無力狀態，伴或不伴有中暑[10]。以前未經訓練的人突然高強度運動，或運動時存在散熱障礙，都會增加RM的危險性[2,8]。鐮狀細胞貧血患者運動中發生RM危險性更大[2,5,11]。癲癇發作也是誘發RM的一個重要原因[5]。

1.3 體溫過高 中暑、惡性高熱、神經鎮靜劑惡性綜合征（Neuroleptic malignant綜合征）均可引起RM[1,2,12]。人類的溫度極限為體溫42°C時持續45 min至8 h，超過這個極限即可引起細胞損傷[5]。

1.4 感染 病原體可通過直接侵襲肌肉，引起組織缺氧，使糖氧化和酵解酶活性降低，激活溶酶體酶、釋放內毒素等機制損傷肌肉。①病毒性感染包括乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯薩奇（腸道）病毒、埃可病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒、HIV病毒等；②細菌性感染包括鏈球菌、沙門氏菌、軍團菌、葡萄球菌、李斯特菌屬等[1,2,5,13,14]。

1.5 結締組織病 如多發性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征等可引起RM[1,2,5]。

1.6 電解質或內分泌異常 嚴重的電解質紊亂如低鈉血癥、高鈉血癥、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥可能影響細胞膜NAK-ATP泵的功能引起RM。內分泌異常如非酮癥高滲性昏迷、甲狀腺機能減退、糖尿病酮癥酸中毒均有引起RM的報道[1-3,8]。

1.7 遺傳性因素 自兒童期反復發生的RM，有家族史，常在饑餓或輕度勞累時誘發，應考慮遺傳性疾病的可能[2]。糖原和脂質代謝異常導致糖酵解受阻，能量合成障礙引起肌纖維膜的完整性丟失。①脂類代謝障礙：包括肉毒堿棕櫚酰基轉移酶缺乏癥、肉毒堿缺乏癥、脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥；②碳水化合物代謝障礙：包括肌磷酸化酶缺乏癥[糖原貯積病（V型）]、乳酸脫氫酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥等；③嘌呤代謝障礙：Duchenne型肌營養不良、嘌呤核苷酸脫氨酶缺乏癥。

1.8 創傷性橫紋肌溶解癥（traumatic rhabdomyolysis） 創傷性RM多見于非常時期（戰爭、地震等），平時主要見于塌方、車禍、暴力毆打、嚴重燒傷等災害性事故。常見病因有擠壓傷、電擊傷、大面積三度燒傷、長時間肌肉受壓等[1,2,15]。

2 RM的發病機制及病理生理

各種病因通過引起肌肉直接損傷和能量代謝障礙而使肌細胞壞死。由于ATP耗竭，導致Na+-K+-ATP酶功能障礙，鈉離子內流增加，細胞外液進入細胞內引起細胞腫脹；同時由于Na+/Ca2+交換減少和Ca-ATP酶功能障礙，細胞內鈣超載，激活了磷酸化酶、蛋白酶，細胞膜被降解，細胞呼吸抑制，ATP生成減少[16,17]。酶的激活伴隨大量的能量需求，加劇了肌細胞已經存在的能量危機，最終導致細胞死亡。肌細胞破壞后，大量的鉀、磷酸鹽、肌紅蛋白、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉移酶和尿酸釋放入血。正常生理條件下，血漿中肌紅蛋白的濃度非常低（0～3 g/L），如果100 g肌肉損傷，循環中的肌紅蛋白即超出了血漿的蛋白結合能力，并沉積在腎小球濾過液內引起腎小管堵塞，從而導致腎損傷[1,2,5]。

3 臨床表現

RM臨床表現缺乏特異性，很大程度上取決于病因，可以無臨床癥狀，也可以很嚴重，主要依賴于肌肉破壞的范圍和程度[5]。意識清醒的患者可能主訴為肌肉疼痛、無力，檢查時可發現肌肉腫脹并伴有觸痛，也可出現全身癥狀如棕色尿、發熱、全身不適、腹痛、惡心和嘔吐等，偶爾會出現精神癥狀，但這些癥狀均是非特異性的，并不一定出現在每例患者[2]。有時患者可能無任何的癥狀和體征，而僅表現為血肌酸激酶（CK）的升高[2,5]。

4 并發癥

RM早期由于肌肉壞死，大量液體（約12～15 L）積聚于損傷的肌肉組織中[2,18]，同時肌細胞內容物包括鉀、含硫蛋白質、乳酸等釋放入血，造成低血容量癥、高鉀血癥和代謝性酸中毒。高鉀血癥有時可引起心律失常甚至心跳驟停。蛋白酶的釋放引起肝臟炎癥反應，約25%的患者可能合并肝功異常[2,5]。早期還可出現高磷血癥和低鈣血癥[19]。

ARF和彌散性血管內凝血（diffuse intravascular coagulation，DIC）是RM的晚期并發癥。高達15%～33%的RM患者可能發生ARF[1,2,18]，原因包括低血容量、肌紅蛋白/尿酸管型堵塞腎小管及肌紅蛋白對腎臟的直接毒性作用。有研究顯示血肌酸激酶（creatine kinase，CK）和ARF之間可能有一定的前兆性聯系，當CK>16 000 U/L時很可能會發生ARF[20]，另一項研究發現當血CK水平<17 000 U/L時不會發生急性腎衰[21]。DIC常發生在RM后的第3～5天，由凝血激酶及纖溶酶原釋放引起[1,2]。

筋膜間隔綜合征可發生在RM早期或晚期，特別是擠壓傷后的RM，組織明顯腫脹，使筋膜腔內壓力增高，當腔內壓力＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即可診斷間隔綜合征[2]。 壓力超過50 mmHg或在30～50 mmHg，而6 h內沒有下降趨勢者需行筋膜切開術減壓[1,2,5]。

5 實驗室檢查

實驗室檢查是診斷RM的重要依據。

5.1 血清肌酸激酶（CK） 是診斷RM最重要也是最敏感的指標，血清CK水平在肌肉損傷后2～12 h開始升高，1～3 d達高峰，3～5 d后逐漸下降[1]。CK水平并不直接反映病情的嚴重程度。

5.2 血、尿肌紅蛋白測定 肌紅蛋白釋放入血造成肌紅蛋白血癥。當血肌紅蛋白>1.5 mg/dl時經腎臟排出，形成肌紅蛋白尿。肌紅蛋白尿是診斷RM的一個重要依據，但尿肌紅蛋白陰性不能排除RM。肌紅蛋白尿需與血紅蛋白尿進行鑒別，前者尿離心沉淀沒有紅細胞，而尿潛血陽性。肌紅蛋白尿往往出現在發病后幾天，故不能以此作為觀察療效的指標[2]。

5.3 血生化監測 可以及時發現電解質及腎功能異常，肌肉破壞釋放的大量肌酸在血液中轉變為肌酐，故RM時肌酐的增加常大于尿素氮的增加，BUN/CRE比值降低，有助于與其他原因導致的腎衰鑒別[2]。

5.4 其他 血細胞分析、肝功、血氣分析及pH檢測均有助于發現潛在病情變化。心電圖重點檢查高血鉀對心肌的損害，及時發現心律失常。MR掃描在檢測肌肉水腫和炎癥方面比較敏感，但費用昂貴；超聲檢查在RM的診斷中仍起重要作用，主要表現為回聲減少和局部束狀結構破壞[2,4]。

5.5 肌肉病理 RM主要病理表現為橫紋肌部分纖維壞死、溶解，并伴有間質炎細胞浸潤[21]。盡管肌肉活檢可以確診，但對于病因明確、癥狀典型的RM，可結合實驗室檢查作出診斷，不必強求肌肉病理檢查，以免耽誤治療[22]。

6 診 斷

目前國際上尚未制定統一的RM診斷標準，許多臨床醫師常以下列幾項指標做出診斷：①有引起橫紋肌溶解的病因；②肌酸激酶顯著增高CK≥正常峰值5倍（＞1000 U/L）；③血、尿肌紅蛋白水平明顯增高；④尿潛血試驗陽性而鏡下未見紅細胞[1-3,5]。

7 治 療

目前臨床上缺乏RM治療方案的隨機對照研究，多數證據是基于回顧性分析、病例報道及動物實驗。有些治療措施尚存爭議，公認的治療原則包括盡快去除病因，及早給予大量補液，防治危重并發癥。

7.1 盡早大量靜脈補液是RM無可爭議的治療措施[1-20]血容量減少是RM引起腎功能衰竭的主要原因。有研究發現入院后6 h內患者保持多尿，能成功的預防急性腎功能衰竭。早期可給予生理鹽水1.5 L/h，使尿排出量維持在200～300 ml/h，補液應至少持續到CK降至1000 U/L以下[2]。擠壓傷患者中應在治療前或治療后立即開始補液，時間越晚，發生少尿型腎功能衰竭或無尿型腎功能衰竭的可能越大。監測患者的生命體征、出入量，有助于及時發現液體過剩。

7.2 滲透性利尿和堿化尿液 使尿pH＞6.5以減少肌紅蛋白對腎小管的毒性，并增強腎小管對肌紅蛋白管型的凈化，必須要在大量補液并有尿的前提下進行。可給予20%甘露醇0.5 g/kg在15 min內滴完，后以 0.1 g/kg·h維持，不超過120 g/d。禁用利尿劑，因為可能會引起尿液酸化。碳酸氫鈉可用于堿化尿液以阻止肌紅蛋白分解產生腎毒性代謝產物，40 mg加入1000ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，滴速100 ml/h，但可能會加重低鈣血癥和鈣鹽在組織中的沉積[1,2]。目前應用甘露醇和碳酸氫鈉仍存在爭議，有研究指出兩者并不比單獨使用生理鹽水有更好的療效[4]。

7.3 積極處理并發癥 RM合并嚴重的高鉀血癥、代謝性酸中毒、少尿型急性腎功能衰竭時，應進行血液透析治療。除非有明顯的癥狀，否則低鈣血癥不用糾正，以避免加重鈣超載。DIC通常可在數天后自行恢復，但如果發生出血，應給予血小板、維生素K和新鮮冰凍血漿治療。懷疑間隔綜合征者應密切監測筋膜腔內壓力，必要時行筋膜切開術減壓[19]。

8 預 后

盡管經過及時診斷和有效治療，多數RM患者預后良好，腎功能可在數周內完全恢復；但如不考慮病因影響，RM的病死率仍高達8%[23]。

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