瘢痕疙瘩形成機理及藥物治療

馬中林

(沈陽市沈河區馬中林醫療美容診所，遼寧 沈陽 110001)

瘢痕疙瘩是一種皮膚結締組織增生性疾病，臨床表現為腫塊隆起于皮膚表面，堅硬;病變超過原始損傷邊緣，向邊緣正常組織浸潤;并持續性增長，呈瘤樣增生，造成功能障礙，長時間內無自愈傾向，不能自行消退;單純手術后極易復發且復發范圍可超過原瘢痕范圍。發病機理復雜，治療困難。本文對瘢痕疙瘩形成機理及藥物治療的研究進展綜述如下。

1 發病機制

1.1 流行病學和遺傳學 流行病學調查表明有色人種如黑人和黃種人瘢痕疙瘩、增生性瘢痕的發病率明顯高于白種人，其發病率分別為1/5和1/15［1］。但所有種族 (包括黑色人種)的白化病患者未見有瘢痕疙瘩的報道。

Marmeros等［2］收集了14個瘢痕疙瘩家系96例患者 (男36例，女60例)，其中7個家系3代患病，5個家系4代患病，2個家系5代患病。Saed等［3］應用單鏈構象多態性和DNA測序技術對p53基因的突變進行研究，發現p53基因的突變使成纖維細胞過度增生，細胞凋亡減少，形成瘢痕疙瘩，瘢痕疙瘩在不同人群的發病率、表現形式和治療反應性的不同提示多基因參與該病的形成。

1.2 免疫學機制 最近幾年，對瘢痕疙瘩的形成有一種新的概念，認為是包括免疫球蛋白在內的特殊免疫反應。

許多研究結果已表明瘢痕疙瘩具有某些免疫學特性：T淋巴細胞再循環池總數增高;二硝基氯苯和舊結核菌素誘發的皮膚遲發型超敏試驗陽性;瘢痕疙瘩組織內有免疫細胞如漿細胞、淋巴細胞的浸潤。瘢痕組織中存在著大量的淋巴細胞、樹突狀細胞以及免疫球蛋白，進一步表明瘢痕過度增殖與免疫有密切關系［4］。瘢痕疙瘩組織中還可見到大量浸潤的白細胞，組織中α趨化因子的含量增加，樹突狀細胞表達趨化因子受體增加，產生強烈的免疫反應，也進一步證實了免疫機制參與瘢痕疙瘩的形成與發展。

Mukherjee等［5］認為，瘢痕疙瘩患者其細胞介導的免疫反應具有高敏感性。瘢痕疙瘩生長的特點是初期較慢，隨后生長迅速，Placik等［6］認為這與局部的免疫反應有關。但也有學者認為［7］，雖然免疫在瘢痕形成過程中起重要作用，但主要是朗罕細胞和白細胞介素4(IL－4)與瘢痕形成密切相關，肥大細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞以及γ干擾素的影響不大。

1.3 生物化學因素 在研究膠原合成時Cohen等［8］發現瘢痕疙瘩組織中的脯氨酸羥化酶活性較增生性瘢痕明顯增高，是正常皮膚的20倍。脯氨酸羥化酶是膠原合成過程中的關鍵酶，它的活性與膠原的合成率密切相關。Cohen等［8］進一步發現，瘢痕疙瘩、增生性瘢痕和正常瘢痕中，膠原酶的活性較正常皮膚高，從而說明膠原的合成與降解之間的失平衡，不是因為降解減少，而是由于合成代謝不成比例地增加［9］。

1.4 細胞因子改變 細胞因子作為細胞與細胞外基質 (extracellular matrix，ECM)間一種重要的信號轉導物，在病理性瘢痕形成過程中發揮重要作用。其中轉化生長因子 (transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生長因子 (platelet derived growth factor，PDGF)、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor，TNF)、表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)、成纖維細胞生長因子 (fibroblastic growth factor，FGF)、和胰島素樣生長因子(insulin－like growth factor，IGF－1) 等顯得更為活躍。

1.4.1 TGF－β TGF－β是目前已知與病理性瘢痕關系最密切的細胞因子，其作用機制是：TGF－β與細胞表面的特異受體結合后，導致細胞內調節蛋白絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，從而激活細胞核內的I型前膠原基因5'端特異的啟動子啟動基因的表達［10］。TGF－β是一種強促細胞分裂劑，其主要功能是刺激成纖維細胞分裂增殖，促進膠原和細胞外基質的合成及沉積;抑制膠原蛋白分解，同時還能刺激成纖維細胞產生內源性TGF－β，起到正反饋刺激作用。TGF－β 包括 TGF－β1、TGF－β2和 TGF－β3三個亞型，其中 TGF－β1和 TGF－β2生物活性相同，是促進ECM過度密集的最密切的正性調控因子之一，參與瘢痕形成;TGF－β3則具有抗纖維化作用。瘢痕疙瘩中，成纖維細胞 (fibroblast，FB) 的 TGF－β1和 TGF－β2水平明顯增高，而 TGF－β3無變化。王齊等［11］研究發現 periostin在瘢痕疙瘩的表達高于正常皮膚，TGF－β1在瘢痕疙瘩的表達高于增生性瘢痕和正常皮膚，periostin和TGF－β1的表達呈正相關。在 FB中，TGF－β刺激ECM蛋白合成與沉積，抑制膠原酶的產生，增加膠原酶抑制劑含金屬蛋白酶 (TIMP I、II)、α2巨球蛋白的組織抑制劑的產生。TGF－β不但能拮抗某些細胞因子的絲裂作用，還是FB和單核細胞的有效趨化劑［12］。

1.4.2 TNF－α 在真皮纖維化中，TNF－α有明顯促分解代謝作用，通過直接抑制纖維連結蛋白的產生和促進FB產生膠原蛋白酶，增強蛋白多糖酶活性而發生作用。TNF－α在增生性瘢痕中的表達明顯少于正常瘢痕組織，TNF－α抑制FB膠原蛋白基因的轉錄和合成，同時可引起膠原酶基因轉錄的顯著增加。TNF－α在創面愈合中起重要作用，異常的增殖性愈合可能與TNF－α表達水平降低有關。

1.4.3 PDGF PDGF是單核細胞和FB的黏附趨化劑，通過對FB促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連合成等作用參與創傷修復，對膠原合成、分解也有調節作用。多數研究認為，瘢痕疙瘩FB對PDGF的化學趨化和促有絲分裂較普通瘢痕明顯提高，可能與細胞表面PDGF受體水平明顯增高有關。Lee等［13］的研究結果則表明，兩者PDGF－α受體mRNA表達均升高，且二者表達水平無統計學意義。

1.4.4 FGF FGF已發現有9個成員，其中bFGF(堿性成纖維細胞生長因子)、aFGF(酸性成纖維細胞生長因子)、KGF(角朊細胞生長因子)研究得比較清楚。FGF的主要生物作用有：(1)是培養細胞的有力剌激劑，能促進內皮細胞、成纖維細胞等的DNA合成，促細胞分裂;(2)促毛細血管新生;(3)是成纖維細胞的趨化劑和生長剌激劑。其綜合效應是能促進傷口愈合，也有一定的促瘢痕增生作用。

1.4.5 IGF－Ⅰ IGF受體分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型受體與胰島素受體同源，具有酪氨酸激酶活性，介導IGF－Ⅰ、Ⅱ和胰島素的有絲分裂功能。Ⅱ型受體則與胰島素受體不同，無信號轉導功能。IGF－Ⅰ具有降低膠原酶和膠原酶mRNA表達、增加膠原蛋白mRNA表達和促進膠原蛋白合成的功能，并能使瘢痕組織中ECM膠原蛋白過度沉積。Valentinis等［14］研究發現，IGF－Ⅰ受體在瘢痕疙瘩FB中的過表達與抗凋亡有關，因而使瘢痕疙瘩FB獲得持久增殖和產生ECM的能力。

1.5 FB異常 瘢痕疙瘩中FB的ECM存在著明顯的合成增加和降解不足。ECM過度沉積可改變其內環境，不僅影響眾多細胞因子的活性，還能直接影響FB的代謝，導致FB活性增加［15］。膠原是ECM的主要成分，正常情況下，至少有轉錄前和轉錄后兩種調節機制;而瘢痕疙瘩只有轉錄后機制能減少Ⅰ型前膠原mRNA的表達，過度沉積的膠原不僅與膠原合成旺盛有關，還與膠原降解減少有關。與正常皮膚相比，瘢痕疙瘩中FB的膠原酶活性及mRNA水平均明顯降低。正常皮膚FB呈典型的“指紋狀”生長，平行排列，極性明顯;而增生性瘢痕、瘢痕疙瘩中FB異常增殖，排列紊亂，極性消失，有明顯的交叉重疊現象［16］。正常皮膚FB一旦相互接觸后則停止增殖，進入抑制狀態，即接觸性抑制及密度抑制;而增生性瘢痕中部分FB與瘢痕疙瘩中的FB接觸后細胞仍能繼續增殖。提示增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中可能存在兩種不同的FB細胞亞型，一種存在持續性抑制及密度抑制，另一種為失接觸性抑制及密度抑制，二者在一定條件下可以相互轉化，決定了瘢痕的轉歸。

2 藥物治療

2.1 皮質激素類 在臨床上以曲安奈德 (Triamcinolone Acetonide)最為常用，且療效較肯定。朱學駿等［17］認為皮質類固醇激素對纖維母細胞的DNA具有直接的抑制作用，能抑制肉芽組織生長，減少膠原合成，使膠原抑制物水平降低，使膠原降解增加，從而抵制成纖維細胞的增生，抑制膠原纖維的合成，具有使瘢痕疙瘩變平變軟、縮小、消除的效果。最近新的皮質類固醇藥物得寶松應用于臨床，也取得較好療效。錢江等［18］對47例瘢痕疙瘩共88處皮損行皮損內局部注射得寶松治療，總有效率98.9%，隨訪1年，有4例復發，局部皮膚輕度凹陷3例。

2.2 干擾素 近年來，許多體外研究表明細胞因子干擾素 (IFN)可以抑制成纖維細胞的增殖、膠原的合成以及激活膠原酶的活性，起到拮抗纖維化的作用，可用于治療病理性瘢痕［19］。一般將干擾素分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類，Ⅰ型干擾素包括IFN－α和 IFN－β，Ⅱ型只包括 IFN－γ。陸興安等［20］體外培養瘢痕成纖維細胞，經100 U/ml及10 000 U/ml INF α－2b處理后，RT－PCR檢測成纖維細胞轉化生長因子－β1、血小板衍化生長因子－BB及糖基轉移酶的mRNA表達降低、基質金屬蛋白酶的mRNA表達升高，呈顯著差異，且具有濃度依賴性，得出干擾素對瘢痕成纖維細胞具有抑制作用。IFN－γ和IFN－α2b臨床用于治療瘢痕疙瘩，在早期國外學者Larrabee等選取10例增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的患者進行IFN－γ瘢痕局部注射，半數患者的瘢痕直線長度有50%或更多的減少，并且所有的瘢痕均有變平、變軟，痛癢等癥狀改善，提示所有的瘢痕均有不同程度的萎縮。近期Lee等［21］報道了利用IFN－α2b聯合曲安奈德治療瘢痕疙瘩患者19例，每周注射2次，結果瘢痕疙瘩明顯縮小，高度降低了81.6%，體積降低了86.6%，提示IFN－α2b是治療病理性瘢痕的有效藥物。但Davison等選取13例瘢痕疙瘩患者進行IFN－α2b注射治療，其中有7例復發，復發率高達54%，而認為其對瘢痕的療效不明顯。這種結果可能與IFN－α2b注射總劑量、瘢痕疙瘩病程及瘢痕疙瘩部位選取有一定關聯。

2.3 抗腫瘤類藥物 5－氟尿嘧啶 (5－FU)、平陽霉素和絲裂霉素等均是抗腫瘤類藥物，它們能抑制細胞分裂，阻止細胞增長，抑制膠原前體的分泌和膠原的交聯，能抑制成纖維細胞的增殖。通過對瘢痕疙瘩發病機制的研究，其具有腫瘤的一些生長特性，因此使用這類藥物，可干擾細胞核酸合成，破壞DNA復制，阻止細胞分裂增殖，減少其發生，促其恢復，達到治療目的。劉文春等［22］用平陽霉素治療30例瘢痕疙瘩患者，有效率達83%，不良反應包括發熱、胃腸不適、食欲不振等，停藥后消失。

Gupta等［23］采用 5－FU 治療 24 例患者 (皮損最大直徑不超過6 cm)，根據皮損大小每周病灶內注射50～150 mg。其中一半的患者皮損變平50%以上，不良反應主要為疼痛、色素沉著。Asilian等［24］研究顯示，5－FU聯合去炎舒松皮損內注射及脈沖激光照射療效較為滿意。

Talmi等［25］在切除瘢痕疙瘩之后，縫合皮膚前局部應用0.4 mg/ml的絲裂霉素l ml作皮內注射，治療后兩個月復查，創面瘢痕厚度在0～8 mm，治療效果滿意。

2.4 透明質酸酶 透明質酸酶為蛋白分解酶，能分解組織基質中的玻璃酸粘多糖，使氨基葡萄糖的C1和葡萄糖醛酸的C4間的氨基己糖鍵斷裂，使病變組織中的粘多糖降解，含量降低，局部組織變平、變軟，使注入的藥液及病變局部的滲出液易于擴散和吸收。李希軍等［26］通過實驗證實，玻璃酸有預防瘢痕增生的作用。

2.5 鈣通道阻滯劑 維拉帕米對一些纖維化疾病也具有治療作用。局部注射維拉帕米可導致瘢痕萎縮、變軟、變平，其聯合手術治療瘢痕疙瘩的效果可與曲安奈德相比。其作用機制可能是通過阻斷鈣離子通道，調節細胞內鈣濃度而影響細胞周期中mRNA的合成，使瘢痕疙瘩成纖維細胞停滯在分裂期 (G1期)，減少膠原合成或通過誘導三磷酸肌醇 (IP3)合成而起作用。Hogg等［27］體外培養增生性瘢痕的成纖維細胞，觀察到鈣通道阻滯劑如維拉帕米可使膠原網絡支架的收縮呈劑量依賴性增強。

2.6 維生素類藥物 體外成纖維細胞培養研究已顯示維A酸及其衍生物能顯著抑制膠原合成，全身應用維A酸治療瘢痕疙瘩也有相關的報道，但關于維A酸對成纖維細胞的作用目前仍有爭議。另有人發現，維生素E能使堅硬的瘢痕疙瘩快速軟化，減少瘢痕組織形成，可用于短期預防;然而，同樣的長期應用研究發現，其并無明顯的效果。

2.7 抗組胺藥物 應用抗組胺藥物苯海拉明治療瘢痕疙瘩，可減輕瘙癢癥狀，但至于能否促進其退化，防止復發，目前尚不清楚。抗感明 (avil)能使成纖維細胞增殖率下降，其抑制瘢痕增生的作用也已被證實。曲尼司特 (tranilast)也是一種抗過敏藥物，可抑制異常瘢痕成纖維細胞的膠原合成而對正常皮膚成纖維細胞無作用，從而抑制瘢痕產生。

2.8 中藥 外用黑布藥膏是祖國醫學治療瘢痕和瘢痕疙瘩的常用方藥。其他諸如桃紅四物湯、復方艾葉煎浸劑、鴉膽子軟膏以及內服的通脈靈片等，對治療瘢痕疙瘩均有一定的療效。張玄等使用自制的丹參藥膏對20例增生性瘢痕患者治療，結果與對照組有顯著差異。另外川芎嗪、粉防己堿、積雪草甙、當歸、五倍子、雷公藤提取物等可抑制瘢痕成纖維細胞的增殖與膠原合成。沈丹蓓等［28］通過實驗發現，五倍子在生藥質量濃度為500 μg/ml時，可明顯地抑制成纖維細胞的體外增殖率，并且對肥厚性瘢痕纖維細胞的作用較正常皮膚纖維細胞強。潘姝等［29］通過實驗表明積雪草甙抑制瘢痕增生，主要通過增加抑制性Smad轉導信號的Smad7的表達，抑制TGF－β的病理性作用，使成纖維細胞增殖受阻而發揮作用。

除上述幾類藥物外，尚有硅凝膠制品、bFGF、咪喹莫特等外用藥，可促進傷口的愈合，減少瘢痕增生，主要應用于瘢痕疙瘩的防治。基因治療方案目前絕大多數仍處于實驗階段，隨著對瘢痕疙瘩形成的基因表達調控機制的深入研究，基因治療有望達到從根本上防治瘢痕疙瘩的目的，成為攻克瘢痕疙瘩的新途徑。近年來研究開發的藥物還有己酮可可堿 (PTX)、米諾地爾 (minoxidil)、吡非尼酮 (pirfenidone，PFD)等，但應用于臨床及具體療效判斷尚有待時日。

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