腎性貧血的藥物治療研究進展

黃宇虹，鄧 晟，何作瑜

(1南寧市第一人民醫院，南寧530022;2中南大學湘雅醫院;3遵義醫學院第五附屬醫院)

腎性貧血是慢性腎衰竭的主要并發癥之一，貧血程度與腎功能減退程度呈正相關。腎性貧血的主要原因為促紅細胞生成素(EPO)絕對和相對缺乏，慢性失血(反復抽血檢查、血液滯留于透析器、胃腸道出血等)、紅細胞壽命縮短、鐵和葉酸不足、急性或慢性感染狀態等亦為可能原因。治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分，目標血紅蛋白為110～120 g/L，紅細胞壓積為33% ～36%［1］。近年來藥物治療該病取得了一定進展，現作一綜述。

1 促紅細胞生成類藥物

1.1 重組人促紅細胞生成素(rhu-EPO)EPO由腎臟分泌產生，可與紅系祖細胞的表面受體結合，促進紅系細胞增殖和分化，促進紅母細胞成熟，增加紅細胞數和血紅蛋白含量，穩定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶功能，從而使紅細胞產生增加。rhu-EPO靜脈注射初始階段應使用較低劑量(一般50～100 U/kg，每周3次)，若使用1月網狀紅細胞計數、血細胞比容和血紅蛋白水平未見明顯增加應加量;若任意2周內血細胞比容增加＞4%則減少用量，同時應測定最佳血細胞比容水平。接受長期血液透析者通常于每次透析過程結束時應用。目前推薦首選皮下注射［2］。EPO長期應用可引起高血壓，故治療期間應監測血壓，尤其是初始用藥階段;在抗高血壓治療初始階段、增加抗高血壓藥、或因Hb/HCT迅速升高減少EPO劑量時應控制與EPO治療有關的血壓升高［1］。

1.2 持續性EPO受體活化劑(CERA)CERA是將一個30 kD多聚體整合入EPO分子產生的兩倍于EPO分子量(60 kD)的復合物，體內半衰期約為130 h。有學者將CERA和EPO-β對人急性髓細胞樣白血病細胞系(UT-7)EPO受體表達的影響進行了比較，發現EPO-β比CERA可刺激更多UT-7細胞增殖。而CERA比EPO更能有效的促進小鼠骨髓前體細胞和網織紅細胞增生(CERA組網織紅細胞為14%，而EPO組僅9%)［3］。有學者進行了皮下或靜脈應用CERA的藥效學和藥代學動物實驗，結果顯示CERA較EPO清除率低，半衰期長(隨后在健康志愿者和CKD患者中得到證實)。CERA對透析和非透析CKD患者貧血治療作用的Ⅲ期臨床結果顯示，CERA較EPO給藥頻率減少(3～4周給藥1次)，療效確切，患者耐受性好，無嚴重不良反應發生;受試者血中未檢出抗 CERA抗體［4］。

1.3 紅細胞生成素—受體新激動劑肽(Hematide)10幾年前人們發現一組肽類家族成員在體內和體外與EP0有類似的活性，其雖與EPO的結構不相同，但可與EPO受體相結合，并激活細胞內信號系統JAK-2/STAT-5。第一種與EPO作用相似的肽(EMPl)是一種環狀低聚肽，其氨基酸序列與天然或重組EPO結構完全不同，但其多種功能及生物學作用與EPO相同，即可與EPO競爭結合受體，在2個不同的體內試驗中均可誘導紅細胞生成;還能誘導與EPO相似的細胞內酪氨酸磷酸化［5］。另一種新的二聚體肽(Hematide)在大鼠和猴體內半衰期長，促紅細胞生成的時間亦延長。體外研究表明Hematide與抗EPO抗體無交叉反應，亦不能降低其生物學活性，可用于有EPO禁忌癥的患者［6］。Hematide可在循環中存在EPO抗體的動物體內刺激紅細胞生成，因此有可能用于抗EPO抗體導致的純紅細胞再生障礙性貧血的拯救性治療。目前已在健康志愿者和CKD貧血患者中完成Ⅰ期臨床研究，Ⅱ期臨床研究正在進行。

1.4 低氧誘導因子(HIF)穩定劑 HIF是一種異二聚體轉錄因子。HIF-α水平由血氧濃度調控，低氧狀態下HIF-α可上調內源性EPO基因表達，促進腎臟合成EPO。HIF穩定劑包括脯氨酸羥化酶抑制劑二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)等，張曉麗等［7］報道健康人及CKD患者口服DMOG可增加EPO合成，促進紅細胞生成，其Ⅱ期臨床研究正在進行。需要注意的是，HIF穩定劑還可上調EPO以外的其他HIF靶基因的表達，而這些基因可能參與新生血管形成。有研究證實DMOG預處理可穩定腎小管上皮細胞內HIF-1α表達，對缺氧復氧誘導的腎小管上皮細胞損傷具有一定保護作用。其機制可能與促進EPO、熱休克蛋白(HSP70)和人血紅素氧合酶(HO-1)表達，抑制Caspase-3活化，上調抑制細胞凋亡的基因Bcl-2表達有關［8］。

2 左卡尼丁

臨床發現，部分CKD患者予充足的鐵劑和EPO治療后貧血仍未糾正，而對其進行維持性血液透析治療均出現不同程度的肉堿缺乏，貧血癥狀加重。左卡尼丁為一種抗氧化劑，可抑制H2O2對HK-2細胞的損傷，其機制可能與減少氧自由基生成、增強細胞抗氧化損傷能力、阻斷氧自由基介導的細胞凋亡有關;此外，左卡尼丁還可調節細胞代謝相關酶的活性，改善缺氧狀態下細胞能量的代謝障礙，調節能量的供需平衡，為損傷狀態下細胞DNA的修復、蛋白質的合成提供必需的能量，促進白蛋白的合成［9，10］。左卡尼丁主要用于CKD長期血透患者因肉堿缺乏導致的并發癥;其不良反應癥狀涉及多個系統，可表現為胸痛、頭痛、注射部位疼痛;心血管系統表現為高血壓、心動過速;消化系統表現為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，內分泌系統表現為甲狀腺異常。

3 還原型谷胱甘肽

近年來發現，尿毒癥患者體內抗氧化劑活性降低導致紅細胞膜脂質過氧化引起的紅細胞壽命縮短和溶血機制異常也是貧血的原因之一。Durak等［11］發現尿毒癥患者體內存在低水平GSH、高水平氧化型谷光甘肽(GSSH)和高濃度自由基，提示尿毒癥貧血可能與GSH以及相關的酶有關。還原型谷胱甘肽(GSH)及其相關的酶系是紅細胞內重要的自由基清除劑之一，可激活多種酶，如巰基(-SH)酶等，從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝;還能通過巰基與體內的自由基結合轉化為容易代謝的酸類物質從而加速自由基的排泄;對貧血、中毒或組織炎癥造成的全身或局部低氧血癥患者應用，可減輕組織損傷，促進修復。還原型谷胱甘肽應用于腎性貧血可通過靜脈注射或肌肉注射給藥。對低氧血癥者可將GSH溶解于生理鹽水中靜脈輸注，病情好轉后改為肌肉注射維持;其主要不良反應為突發性皮疹。

4 鐵劑

鐵是合成血紅蛋白的必需物質。鐵缺乏在慢性腎臟病患者中常見，特別是血液透析患者。其原因包括頻繁取血化驗、存留在透析管路和透析器中的血以及胃腸道失血等造成大量血的丟失，而僅靠胃腸道對鐵的吸收則不足以補償;促紅細胞生成素治療后紅細胞生成率增加，對鐵的需求亦增加。當上述兩種因素合并存在時，血液透析患者要保持充分的鐵儲備是很困難的［1］。為預防鐵缺乏及保持充分的鐵儲備，應予補充鐵劑，達到并維持Hb 110～120 g/L(HCT 33～36%)。

4.1 口服鐵劑 常用的包括葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬鐵、枸櫞酸鐵胺、多糖鐵復合物(PIC)等，常見不良反應為胃腸道反應。口服鐵劑在空腹及不與其它其他藥物同服時吸收效果最好。血色素沉著癥及含鐵血黃素沉著癥禁用PIC。

4.2 注射用鐵劑 常用的包括山梨醇鐵、右旋糖酐氫氧化鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵注射液等。右旋糖酐氫氧化鐵常見不良反應為急性過敏反應表現，緩慢注射可減輕。蔗糖鐵不良反應包括金屬味、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓、肝酶升高、瘙癢等;本品禁用于非缺鐵性貧血、鐵過量、鐵利用障礙和已知對單糖或二糖鐵復和物過敏者。貧血工作組推薦靜脈用鐵劑方案:絕對鐵缺乏的成年血液透析患者靜脈使用右旋糖苷鐵或葡萄糖酸鐵治療方案為每次透析時靜脈注射100 mg或125 mg，分別10或8次。對于維持性鐵劑治療及功能性鐵缺乏的治療及預防，推薦方案為每周靜脈注射右旋糖苷鐵25～100 mg共10周，或每周31.25～125 mg葡萄糖酸鐵共8周;并于末次用藥2～7天后(依所用劑量)檢測轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白。應用100～125 mg的劑量需在7天后檢測，以得到準確的數據。維持治療期間應定期監測轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白［2］;大劑量應用者檢測前停用鐵劑1～2周［1］。目前歐洲促紅細胞生成素研討會建議血液透析、腹膜透析患者及慢性腎臟病患者首選靜脈用鐵劑［1］。

5 葉酸

葉酸是由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素，為機體細胞生長和繁殖的必須物質。葉酸缺乏時，DNA合成減慢，但RNA合成不受影響，骨髓中生成細胞體積較大而細胞核發育較幼稚的血細胞，尤以紅細胞最為明顯;及時補充有治療效果。葉酸長期使用不良反應包括畏食、惡心、腹脹等胃腸癥狀;大量服用可使尿呈黃色。

6 中藥

6.1 臨床研究 腎性貧血屬中醫“血虛證”、“血勞”、“腎勞”、等證范疇。滋腎生血沖劑是以具有滋腎填精、解毒降濁、活血化瘀功效的中藥組方而成，體現了中醫扶正與祛邪同施，標本并治的整體原則。胡金煥等［12］將其用于腎性貧血長期血透者，治療后Hb、HCT、血清EPO及血清前白蛋白水平明顯升高，血BUN、Cr明顯降低。證實其可改善貧血及腎功能水平，延緩長期血透患者的殘余腎功能的進展;減輕尿毒癥毒素對紅細胞生成的抑制作用。

6.2 實驗研究研究發現，補腎生血顆粒對腺嘌呤大鼠貧血模型可明顯改善腎功能，提高血EPO含量還可增強機體抗纖維化能力［13］;行溫腎益精降濁治療4周可提高骨髓有核細胞EPO受體mRNA表達量，增強慢性腎衰竭(CRF)時骨髓對內源性EPO的反應性［14］。

綜上所述，藥物治療是腎性貧血的主要治療方法;臨床應針對病因采取個體化治療方案。

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