乳腺癌分子靶點藥物作用途徑研究進展

高 荔，孔 偉

(1山東省衛生廳農衛處，濟南250014;2山東大學附屬省立醫院)

乳腺癌是一種復雜的疾病，化療、手術、放療及藥物治療是其主要治療方法。研究證實，三苯氧胺長期服用會增加子宮內膜癌的風險，而赫塞汀被證實有嚴重的心臟毒性［1］;因此發展新型高效低毒的分子靶向藥物成為提高患者生存質量的必要手段。近年分子靶點藥物及其作用途徑的研究取得了一定進展，現概述如下。

1 作用于血管及淋巴管生成途徑

作用于血管及淋巴管多通道靶點的藥物主要有貝伐單抗等。有報道，乳腺癌患者對貝伐單抗與阿霉素，多烯紫杉醇聯合應用的總體響應率達到91% 。

1.1 作用于血管再生途徑 血管再生是惡性腫瘤發展的必要條件。研究發現，炎性乳腺癌及非炎性乳腺癌組織均存在血管內皮生長因子A(VEGF-A)、血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)、血管生成素1和血管生成素2以及促血管生成素受體Tie-1和Tie-2高表達;但炎性乳癌組織中表達水平更高［2］;部分血管生成相關基因亦呈上調趨勢。此外通過小血管的組織學檢查，表明在乳腺癌組織中小血管數明顯增多。基于上述，作用于抗血管生成途徑是可行的策略之一。

1.2 作用于淋巴管再生途徑 研究證實，癌細胞能通過新生血管播散，淋巴管再生也能導致腫瘤細胞沿淋巴管擴散。癌細胞經淋巴管轉移曾經被認為是通過腫瘤組織周圍已經存在的淋巴管而發生轉移，然而動物實驗表明癌組織能夠誘導新的淋巴網絡形成，這一過程被稱為腫瘤誘導的淋巴管再生，可促進腫瘤擴散［3］。大量乳腺癌樣本的形態學研究表明乳癌組織中淋巴管內皮細胞增殖明顯，淋巴因子(VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3、Prox-1)和纖維母細胞生長因子2呈高表達。證實VEGF-C/VEGF-D/VEGF-3信號系統是治療乳腺癌的重要靶點之一。

1.3 作用于新血管生成途徑 新血管生成是腫瘤組織產生新血管的另一潛在機制。與血管再生不同的是，該途徑是經過腫瘤細胞產生內皮細胞從而產生新血管而非從本來已經存在的血管產生。一項331例乳腺癌組織手術標本的研究發現，有1/10的樣本有新血管生成，而其中8個樣本有Flt-1和Tie-2基因表達，但是CD31和凝血酶受體沒有表達。臨床發現，腫瘤組織有新血管生成跡象者血行轉移概率明顯增加，5年存活率極低［4］。因此以阻斷新血管生成為治療靶點的藥物有廣闊的應用前景。

2 作用于細胞增殖途徑

2.1 作用于人類表皮生長因子受體(HER2) 研究發現，HER2表達在乳腺癌組織中普遍發生，炎性乳癌尤其明顯。赫塞汀及拉帕替尼均為作用于HER2的藥物。有報道，HER2陽性的乳腺癌患者，包括復發后接受赫塞汀治療的患者，總體存活率明顯低于HER2陰性者;16例HER2陽性乳癌患者對赫塞汀的起初響應很好，只有4例病情惡化(其中3例發生了腦轉移)［5］。拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能結合HER2，多項研究顯示其對于HER2陽性的乳腺癌臨床效果明顯［6］。研究還發現，HER2陽性乳腺癌有HER3磷酸化同時沒有P53表達的患者對拉帕替尼響應很好。盡管腫瘤的特性在拉帕替尼效果中的地位還有待于進一步研究，以上發現足以說明，基于腫瘤組織生物學特性的個體化治療非常必要。

2.2 作用于表皮生長因子受體(EGFR)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路 SUM149細胞系是EGFR過表達但沒有雌性激素受體表達的細胞系，被廣泛的用于乳腺癌模型。一項體外實驗表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼阻斷EGFR能夠抑制SUM149細胞生長;MAPK阻斷劑和EGFR激酶阻斷劑聯合應用藥能降低MAPK信號并且誘導產生p27kip1在SUM149中的表達，最終導致細胞凋亡［7］。

2.3 作用于 WISP3基因和GTP結合蛋白酶RhoC(RhoC GTPase) 一項炎性乳腺癌與非炎性乳腺癌的比較研究發現，WISP3(WNT1誘導信號通路蛋白3)基因表達缺失和RhoGTPase過表達是炎性乳腺癌的主要基因特征。80%的炎性乳腺癌中WISP3表達缺失，而在非炎性乳腺癌中只有20%的缺失［8］。WISP3定位在6q22-23染色體上，編碼一個354個氨基酸的蛋白質，該蛋白是接連組織生長因子(CTGF)中的一員，腎胚細胞瘤過表達基因(CCN)家族蛋白成員。WISP3基因編碼的蛋白是與胰島素樣生長因子IGFBPr-9有關的結合蛋白［9］。在SUM149細胞系中，恢復WISP3的表達能干擾腫瘤細胞生長、浸染和血管生成［10］;證實WISP3在癌細胞中扮演著腫瘤抑制基因的角色，是乳腺癌治療的潛在靶點。Rho是腎素血管緊張素超家族小分子GTP結合蛋白的一員，與細胞骨架肌動蛋白的調節有關。研究發現，乳腺癌組織中RhoC過表達者存活率很低，對以阿霉素為基礎的化療響應值很低［11］。用法尼基轉移酶抑制劑處理Rho轉染的細胞，能夠改變Rho誘導的癌侵染表現型。目前法尼基轉移酶抑制劑類藥物(替匹法尼)正在進行臨床實驗。

3 作用于癌細胞轉移途徑

3.1 作用于趨化因子受體CXCR4和CCR7 趨化因子及其受體能夠誘導白細胞轉移。一項關于趨化因子及其受體之間的的作用能否調節乳腺癌細胞轉移的研究發現高表達的趨化因子受體CXCR4和CCR7廣泛存在于乳腺癌細胞，初級腫瘤組織和腋淋巴結的轉移中［12］。這一發現說明趨化因子可能在乳腺癌的早期擴散和轉移中起關鍵作用。在乳腺癌的大鼠模型(MDA-MB-231)中，用中和CXCR4的抗體或者用其配體的類似物CXCL12能減少乳腺癌的遠程轉移，說明趨化因子可以作為治療乳腺癌的靶點，尤其是在防止乳腺癌的早期轉移方面。

3.2 作用于E-鈣粘蛋白(E-cadhein)E-cadherin是一種跨膜糖蛋白，在上皮細胞中通過調節鈣水平起到細胞黏著的作用;其表達缺失被認為是上皮細胞轉化為間葉細胞的標志，可促使癌細胞轉移［21］。研究發現，將逆轉錄病毒轉染陰性E-cadherin到移植體中，能降低腫瘤的發生，并且抑制淋巴管栓塞的形成［13］;還有研究發現在SUM149細胞系中引入E-cadherin陰性突變體能導致基質金屬蛋白酶1(MMP-1)和MMP-9及潛在的 MAPK磷酸化 ERK 1和 ERK 2下調［14］。基于以上發現，盡管E-cadherin表達差異的生物學作用還有待進一步研究，但可作為乳腺癌治療的潛在靶點。

3.3 作用于NF-κB 研究發現，NF-κB高度活化與癌細胞侵入、增殖，血管生成，淋巴管生成和炎癥有關［15］。NF-κB抑制劑治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤系通過阻斷NF-κB的信號活化通路而發揮作用［16］;蛋白酶體抑制劑硼替左米與卡培他濱聯合用藥治療已轉移的乳腺癌已經進行一期和二期臨床試驗［15］;亦有課題組正在研究 NF-κB與HER2信號以及NF-κB與激素耐藥性的關系。基于NF-κB的關鍵作用，其必將成為乳腺癌治療的重要靶點。

隨著新靶點的發現，越來越多的靶向性藥物被研發出來，未來研究的重點是個體化治療方案及多靶點治療。目前癌細胞與非癌細胞的分子變化包括免疫效應明確，需要在今后的研究中闡明。

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