線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征的臨床特點

趙貴存，王開彥

(1單縣東大醫院，山東單縣274300;2復旦大學附屬華山醫院)

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征(MELAS)是線粒體腦肌病最常見的類型，自1984年該病被首次描述以來，一直廣受臨床醫師關注［1］。MELAS致殘率高、預后差、臨床表現多變、診斷困難。現將15例MELAS患者的臨床資料進行回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集復旦大學附屬華山醫院2004年4月～2009年3月治療的MELAS患者15例，男8例、女7例，年齡10～25歲、平均16.7歲，病程4～85個月、平均41個月，發病至確診時間平均39個月。4例有家族史，其余均為散發病例。其中6例患者累計卒中樣發作16次，首發癥狀為發熱、頭痛、惡心、嘔吐2例，癲癇6例，運動不耐受5例，糖尿病3例，偏頭痛4例，發作性視幻覺1例。15例中，神經性耳聾1例，身材矮小5例，智能減退1例，心肌病心臟傳導阻滯心衰1例，偏盲1例;2例誤診為動脈硬化性腦梗死，1例誤診為糖尿病，1例誤診為特發性癲癇，1例誤診為單皰腦炎。

1.2 方法 對所有患者進行乳酸運動耐量試驗，抽取勻速運動15 min前及運動后即刻、2 min、5 min、10 min的靜脈血測定血乳酸。采用Med Eex MND-3000型16導數字化、同步腦電工作站行腦電檢查。MRI檢查采用日立APERTO 1.0T超導型MRI機，快速自旋回波T1加權及T2加權序列，FLAIR掃描，增強掃描按0.1 mmol/kg靜注釓噴替酸葡甲胺后掃描。肌肉活檢應用腓腸肌，標本經異戊烷和液態冰凍、恒溫低溫切片及組織化學染色，HE染色和 Gomori染色。抽取患者靜脈血，提取線粒體(DNAmtDNA)，對突變熱區進行聚合酶鏈反應擴增和mtDNA3243點突變(A-G)檢測。

2 結果

2.1 乳酸運動耐量試驗 患者運動前后血乳酸均高于正常值(2.5 ～7.1 mmol/L)，運動后5 min達峰值(22.3 mmol/L)，此后隨著時間延長逐漸下降。

2.2 電生理檢查 電生理檢查顯示6例腦電圖異常，主要表現為彌漫性慢波，2例有局灶性棘慢波和尖慢綜合波。

2.3 影像學檢查 顱腦MRI結果顯示，發作期常規T1、T2加權相表現為頂葉、枕葉、顳葉、皮質及皮質下的白質長T1、長T2異常信號，病灶區呈腦回狀，溝回清楚，FLAIR像呈高信號。其中6例同時行彌散加權成像，表現為相應部位的腦回樣高信號。其中10例表現為反復交替出現的兩側頂枕顳葉受累，3例表現為雙側同時受累，2例表現為單側受累，15例急性期行增強掃描未見強化，恢復期受累部位表現為局限性腦萎縮。

2.4 肌肉病理 HE染色可見散在顆粒變性和壞死肌纖維，有肌纖維萎縮，但沒有肌纖維肥大、炎性細胞浸潤、肌纖維吞噬現象和包涵體，肌肉Gomori染色可見典型的破碎紅纖維(RRF)。

2.5 基因檢測 對突變熱區進行聚合酶鏈反應擴增和測序且檢測到mtDNA3243點突變(A-G)，APaI酶切擴增片段被切為兩段，證實測序正確性。同時檢測mtDNA8344，8993檢查位點未發現突變。

3 討論

MELAS多為母系遺傳，散發少見，發病年齡在10～40歲，兒童多見。一般患者早期生長發育正常，以后出現生長發育遲緩，99%的患者臨床表現為卒中樣發作，發作時表現為偏癱、失語、偏盲或皮質盲等，與缺血性腦卒中相似，但又有區別，癥狀多為可逆性。癲癇是一個常見的臨床癥狀，往往反復出現，開始為單純部分性發作，逐漸進展為全身性發作，以強直—陣攣發作最常見，而且可缺乏其他臨床表現。因此一些有遺傳傾向的患者，常以特發性癲癇就診。偏頭痛作為一種潛在的神經功能障礙，也是MELAS的一種常見臨床特點，有77%的MELAS患者可有偏頭痛或其他形式的頭痛，15%的患者頭痛是其臨床首發癥狀［2］，這可能是由于線粒體DNA突變致三叉神經核氧化代謝受損所致。另外也常表現為癡呆，在幼兒可表現為記憶力下降。肌病是MELAS患者典型的臨床癥狀之一，而成人患者則多表現為進展性的肢體無力和運動不能耐受等［3］。至少75%的患者出現輕型、逐漸進展的隱匿性聽覺減退。內分泌系統癥狀方面，MELAS常合并糖尿病。循環系統癥狀方面，由于心肌細胞的能量消耗很大，因此 MELAS患者常會出現心臟的受累。MELAS患者的首發癥狀可表現為心肌病或心衰，心臟傳導阻滯也是常見的癥狀。泌尿系統、消化系統亦可受累，但發熱并不多見。

MELAS患者血漿乳酸水平均有不同程度的升高，因此對臨床表現可疑的MELAS患者乳酸運動耐量試驗非常重要。但高乳酸血癥并不是MELAS的特異性表現，亦可見于其他代謝性疾病如有機酸尿癥、氨基酸代謝病。MELAS影像學表現頗具特異性，病變均特征性地分布在一側或兩側頂、枕、顳葉、皮質及皮質下的白質，病變形態呈腦回樣分布，病變范圍不符合血管分布，急性期可見腦回腫脹、腦溝變淺。后期可見皮質典型層樣壞死和局部腦萎縮。所有病變急性期主要表現為長T1、長T2信號。亞急性期和慢性期可見皮層信號不均，呈分層樣改變，DWI急性期可見相應部位的高信號。增強掃描均無強化。影像學上與MELAS相鑒別的疾病主要是單純皰疹病毒腦炎(HSE)和腦梗死。HSE主要表現為腦實質長T1、長T2信號，分布于單側或雙側顳葉、額葉、海馬及邊緣系統，與MELAS多腦葉受累的情況不甚相同。MELAS與腦梗死在 T1、T2和DWI的信號改變完全一致，但MELAS的病變范圍不按血管的供血范圍分布，其次是病變的形態為腦回樣，只累及皮質及緊鄰其下的白質。

肌肉病理檢查是診斷線粒體疾病的金標準，電鏡下可見線粒體數量增多和形態結構異常以及類晶體線粒體包涵體等。研究表明，RRF在不同類型的線粒體腦肌病中檢出率不同，病理檢查陰性不能排除MELAS的診斷。目前認為，mtDNA突變分析是診斷 MELAS最敏感、最可靠的方法之一。Goto等［4］證實，80%的 MELAS 由 tRNA(Leu)(UUR)基因A3243G點突變引起;目前已發現至少20種與MELAS有關的mtDNA點突變，其中90%以上位于tRNA(Leu)(UUR)，如 A3243G、T3271C、A3252G、T3291C 等［5］。

MELAS臨床表現復雜多樣，無特異性。診斷該病應結合臨床表現、影像學、實驗室檢查、病理學和基因檢測等進行綜合分析，以減少誤診率。

［1］Pavlakis SG，phillips PC，DiMauro S，et al.Mitochondrialmyopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes:a distinctive clinical syndrome［J］.Ann Neurol，1984，16(4):481-488.

［2］Sproule DM，Kaufmann P，Engelstad K，et al.Wolff-Parkinsonwhite syndrome in patientswith MELAS［J］.Arch Neurol，2007，64(11):1625-1627.

［3］Van Adel BA，Tarnopolsky MA.Metabolic myopathies:update 2009［J］.Clin Neuromuscul Dis，2009，10(3):97-121.

［4］Goto Y，Nonaka I，Horai S.A mutation in the tRNT(Leu)(UUR)gene association with the MELASsubgoup ofmitochondrial encephalomypathies［J］.Nature，1990，348(6302):651-653.

［5］DiMauro S，Hirano M.Miochondrial encephalomyopathies:an update［J］.Neuromuscul Disord，2005，15(4):276-286.