肺靶向給藥系統研究概述

李全斌

肺靶向微粒是指將藥物分散或吸附在各種高分子化合物、聚合物載體材料中形成的微粒分散體系，如微球(Microsphere)、脂質體(Liposome)、微囊(Micro-capsule)等，將其靜脈注射人體內后，含藥微粒經血液循環到達肺部時，可被分布在肺組織的網狀內皮系統吞噬或被肺部毛細血管機械性攝取［1］，可以使藥物濃集于肺組織，從而增加肺部血藥濃度，提高藥物療效，且全身藥物濃度降低，毒副作用減少。本文擬對近年已研究的國內肺靶向微粒制劑的制備方法、動物體內實驗情況進行簡單介紹。

1 微囊

應懿等［2-3］優化卡鉑乳酸/羥基乙酸共聚物微囊的制備處方采用乳化-溶劑揮發法制備卡鉑微囊，并以卡鉑原料藥為對照，卡鉑微囊在肺組織中的藥物峰濃度增加1.76倍，藥物分布百分率較高(31.97% ～45.59%);而心臟和腎組織中的藥物峰濃度降低、藥時曲線下面積減小，該微囊呈明顯的肺靶向和緩釋雙重效應。

2 微球

簡曉順等［4］用乳化交聯法制備殼聚糖微球，星點設計法優化漢防己甲素殼聚糖微球的處方，處方的漢防己甲素和殼聚糖的重量百分比為61.97%，水相和油相的體積比為13.51%，殼聚糖濃度為2.37%，該微球粒徑大小適宜，可滿足肺靶向的要求。于蓮等［5］用乳化交聯法制備依托泊苷殼聚糖微球具有良好的緩釋和肺靶向性。

崔琳等［6］以可生物降解的明膠為載體，液體石蠟為油相，Span-80為乳化劑，選擇正交設計優化空白明膠微球生產工藝，用乳化交聯法制備二氟沙星肺靶向明膠微球，該微球具有良好的緩釋效果。汪自然等［7］采用二步法制備肺靶向甲強龍琥珀酸鈉明膠微球，該微球釋藥規律符合Weibull方程，在室溫下放置3個月，形態及載藥無明顯改變，結果顯示，該微球可用于肺靶向治療。也有學者用乳化化學交聯法制備肺靶向阿霉素明膠微球［8］。李桃等［9］據乳化縮聚法原理，將適量紅霉素分散于明膠溶液中，首先與油相形成W/O型乳劑，再經固化等處理后形成微球。所制得的微球符合肺靶向微粒的尺寸要求。

韓永濤等［10］用乳化-溶劑揮發法制備肺靶向阿奇霉素聚乳酸微球，微球外觀形態為類球形實體，粒徑分布較均勻，體外釋藥符合Higuchi方程。李曄等［11］用土貝母苷甲原料藥與載體材料聚乳酸-羥基乙酸共聚物的簡單混合物的體外釋放均較符合一級動力學方程，而土貝母苷甲共聚物載藥肺靶向微球的體外釋放則均較符合Weibull方程，t1/2明顯延長，緩釋作用明顯。陶兆武等［12-13］以油/水型乳化-溶劑揮發法制備水溶性藥物地塞米松磷酸鈉肺靶向微球，微球突釋性好、平均粒徑均勻、載藥量高。

3 脂質體

黃沖等［14］自制糖被復脂質體紫杉醇，該脂質體在肺部的滯留時間明顯延長，肺中AUC為注射劑的9.6倍;并減少了肝、脾組織的蓄積量，有明顯的肺靶向性。張馨欣等［15］用熔融乳化-高壓均質法制備了聚乙二醇修飾的羥基喜樹堿納米脂質載體，延長了該脂質體在血漿中的滯留時間，提高了生物利用度，在肺部表現出明顯的靶向作用，有望成為肺癌治療的理想載體。程驥等［16］合成兩親性的棕櫚酰化支鏈淀粉并用其修飾雙嘧達莫(DIP)脂質體，修飾的脂質體可以進一步增加肺部DIP水平，同時減少DIP在肝臟和脾臟的分布，并延長在肺部的滯留時間，具有顯著的肺靶向性。金玉瓊等［17］制備了兩性霉素B脂質納米粒，霧化吸入脂質納米粒后藥物在肺中的滯留時間較長，明顯優于靜脈注射。張薇等［18-19］制備具有肺靶向性的多室脂質體DepoFoam(Depo)，以Depo為載體包封常規磁共振對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，Gd)，Depo包載 Gd制備的 Depo-Gd理化性質穩定，具有較高的包封率，無明顯生物毒性及過敏反應，經周圍靜脈注射時，具有很好的肺靶向性，值得進一步研究以應用于臨床。孫萍等［20］合成聚乙二醇單甲醚磷脂酰乙醇胺衍生物，采用Szoka改進逆相蒸發技術，均勻設計法篩選優化處方工藝，制備PEG修飾大蒜素長循環脂質體，該制備工藝包封率高，穩定性好，粒徑大小符合肺靶向要求。宋金春等［21］用薄膜分散-凍融法制備羥基喜樹堿脂質體，用凝膠柱色譜法分離游離藥物，制得符合肺靶向要求的羥基喜樹堿脂質體。羅琥捷等［22］酰化磷脂以逆相蒸發-攪拌超聲法制備魚腥草揮發油脂質體，并比較脂質體與乳劑給藥濃度，結果顯示，脂質體肺靶向效果優于乳劑。

4 其他

4.1 納米粒 時曄等［23］制備了伊曲康唑納米粒，并與市售注射劑進行比較，結果顯示，該納米粒在肺中的AUC為注射劑的32.94倍，肺靶向性明顯優于市售注射劑;在心、腎組織的蓄積量減少，在各組織中的半衰期延長。朱玲等［24］研究注射用加替沙星聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，經聚山梨酯-80修飾后，加替沙星肺臟組織分布量顯著增加，具有一定的肺靶向性。

4.2 膠束 霍美蓉等［25-26］用透析法制備紫杉醇陽離子殼聚糖膠束，該膠束具有優良的載藥性能，相對于紫杉醇市售注射液，紫杉醇陽離子殼聚糖膠束肝、脾、肺靶向性明顯提高，利于該組織的腫瘤治療，并顯著降低紫杉醇的心臟和腎臟毒性。

4.3 泡囊 泡囊由非離子型表面活性劑組成，具有類似脂質體封閉的雙層結構，但不易泄漏，比脂質體穩定，無需使用高純度磷脂成分。其制備方法簡單，適用于規模生產，不使用對人有害的溶劑，具有天然的被動靶向作用，能降低藥物毒性，提高藥物的穩定性，可作為親水性及疏水性藥物的載體。陳永等［27］選用失水山梨醇脂肪酸酯(司盤)、膽固醇和PEG6000制備帶不同電荷的順鉑泡囊，擬利用肺部最小毛細血管的機械濾阻而使泡囊被截留，達到肺靶向的作用。方法簡單、易于操作，泡囊的包封率高、穩定性好。平均粒徑在8 μm左右，體外釋放緩慢，均符合肺靶向要求。

5 存在的問題及展望

靶向載藥系統的開發在我國僅處于理論研究、體外和動物實驗研究階段，目前尚未開發成新藥用于臨床。主要因為靶向制劑目前還存在一些亟待研究的問題，如微球的粒徑、粒度如何嚴格控制，膜表面的電位控制，靶向部位藥物釋放速度的控制;制備脂質體制劑，其對藥物的包封率低，有機溶劑使用過多，長時間保存都存在問題;納米粒載藥量少、包封率低，在體內環境中載藥納米粒難以檢測。目前，國內外研究者對肺靶向微粒的理化特性、生物降解、靶向機理、制備工藝、藥代動力學進行了系統研究，并積累了豐富的基本理論和大量實驗數據，為將來研制治療肺部疾病的靶向新藥提供了理論基礎。

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