腎移植術(shù)后肺部感染的藥物治療

陳 菡，黨大勝

腎移植是治療終末期腎病的重要手段，但長(zhǎng)期免疫抑制劑的應(yīng)用使感染成為術(shù)后患者重要的并發(fā)癥和死亡原因［1-2］。肺部感染是腎移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，特別是重癥肺炎，病情進(jìn)展迅速，死亡率高。肺部感染主要分為細(xì)菌感染、病毒感染及真菌感染。筆者對(duì)抗菌藥物在預(yù)防和治療腎移植術(shù)后肺部感染的使用情況進(jìn)行綜述。

1 腎移植術(shù)后感染的分類及特點(diǎn)

由于移植后不同時(shí)期免疫抑制藥物的用量和用法及患者免疫功能狀態(tài)不同，肺炎的發(fā)生率和感染的病原體隨發(fā)生時(shí)間不同，主要分為三個(gè)階段［3］:(1)腎移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，感染以細(xì)菌性感染為主，主要的致病菌多為醫(yī)院獲得性細(xì)菌:肺炎鏈球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。其他菌株如肺炎克雷伯桿菌、陰溝桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等也較常見(jiàn)。(2)腎移植術(shù)后1～6個(gè)月內(nèi)，特別是3～4個(gè)月時(shí)，患者機(jī)體免疫力低下，易感染兩類病原菌:一類是由某種具有免疫調(diào)節(jié)功能的病毒引起的感染，最常見(jiàn)的為巨細(xì)胞病毒，其他為肝炎病毒(乙型、丙型、丁型)、皰疹病毒。另一類為各種機(jī)會(huì)病原體所致的感染，如肺孢子菌［4］、結(jié)核及真菌等。肺孢子蟲(chóng)肺炎常見(jiàn)于術(shù)后大劑量糖皮質(zhì)激素維持治療的患者。真菌的二重感染常見(jiàn)于廣譜抗生素的長(zhǎng)期應(yīng)用，主要菌株有念珠菌、隱球菌、曲霉菌及青霉菌等，以白色念珠菌為主。暴露于醫(yī)院等環(huán)境可增加曲霉菌感染的概率;高血糖患者需胰島素注射，也可增加念珠菌感染的概率;氟康唑的應(yīng)用使醫(yī)院內(nèi)白色念珠菌感染減少非白色念珠菌感染增加。(3)術(shù)后6個(gè)月以后，病原體與通常人群的社區(qū)感染相似，常見(jiàn)病原體為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，以及長(zhǎng)期大量免疫抑制治療易并發(fā)致命的機(jī)會(huì)感染，如肺孢子菌、新型隱球菌、諾卡氏菌等。部分患者由于發(fā)生急性或慢性排斥反應(yīng)而行激素沖擊治療，更容易發(fā)生慢性病毒感染及機(jī)會(huì)性感染。

2 抗菌藥物的合理應(yīng)用

2.1 抗菌藥物與免疫抑制劑的相互作用［5-6］常用的免疫抑制劑，如環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(Rapamycin)等，均通過(guò)細(xì)胞色素P450酶轉(zhuǎn)化代謝，如同時(shí)使用影響細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的抗菌藥物，可影響免疫抑制劑的代謝。增加血藥濃度的藥物如下。大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素及其前體藥物、醋竹桃霉素(強(qiáng)效結(jié)合);克拉紅霉素、氟紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素等(中度結(jié)合);而阿奇霉素、地紅霉素、螺旋霉素等結(jié)合較弱，一般對(duì)CYP3A4無(wú)抑制作用。其中紅霉素影響較大，阿奇霉素影響較小，但仍需監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功。喹諾酮類:諾氟沙星和環(huán)丙沙星，而氧氟沙星不發(fā)生作用。氯霉素通過(guò)抑制CYP450酶系統(tǒng)，減慢免疫抑制劑的消除。抗真菌藥如氟康唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑。伏立康唑抑制 P450同工酶 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的活性，兩者合用時(shí)免疫抑制劑需減量2/3，且監(jiān)測(cè)谷濃度，調(diào)整劑量?？共《舅?利托那韋和奈韋拉平可顯著升高血藥濃度，給予齊多夫定、拉米夫定、茚地那韋相對(duì)安全。硝基唑類藥物如甲硝唑、替硝唑。降低血藥濃度的藥物:苯唑西林、利福平、卡泊芬凈、磺胺類及甲氧芐啶類。不影響血藥濃度的藥物:阿尼芬凈，是第三代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，不通過(guò)肝臟代謝。

2.2 抗菌藥物對(duì)腎功能的影響及毒性作用［7］對(duì)腎臟有直接毒性損害的藥物:氨基糖苷類、兩性霉素B、頭孢噻吩、頭孢噻啶、多肽類、過(guò)期四環(huán)素可直接損傷腎小管。兩性霉素B可使腎入球及出球小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低。其腎毒性與總劑量有關(guān)，當(dāng)總劑量＞4g時(shí)，40%患者可有腎損害;＞5g時(shí)，其發(fā)生率升至90%。應(yīng)用鈣通道阻滯劑或茶堿，可減輕或限制兩性霉素B所致的腎血管收縮作用，保護(hù)腎功能。頭孢菌素類的腎毒性與用藥劑量大小及用藥時(shí)間有關(guān)，以第1代頭孢噻啶腎毒性最大，其次為頭孢噻吩及頭孢唑啉;第3代頭孢菌素?zé)o明顯腎毒性，但頭孢他啶與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)有一定腎毒性，與呋塞米、依他尼酸、氨基糖苷類等合用腎毒性表現(xiàn)加重。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑也可引起腎毒性。大環(huán)內(nèi)酯類與免疫抑制劑聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致急性腎功能損害?？拐婢幦绶颠?、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等與大環(huán)內(nèi)酯類合用有使腎毒性增強(qiáng)的趨勢(shì)。青霉素及頭孢菌素類、磺胺類、多肽類、萬(wàn)古霉素、利福平等可引起免疫性腎損害。青霉素類中，以二甲氧芐青霉素最易引起過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎。萬(wàn)古霉素具有腎毒性和耳毒性。有報(bào)道，腎功能正常的患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素大于3 g/d后，可發(fā)生少尿和氮質(zhì)血癥。引起腎小管梗阻的藥物:磺胺類。

2.3 腎功能不全時(shí)抗菌藥物的選用 通過(guò)肝臟或肝、腎清除，對(duì)腎臟和其他臟器無(wú)明顯毒性的藥物:大環(huán)內(nèi)酯類藥物、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、某些青霉素類(如氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林等)、某些頭孢菌素類(如頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟等)。腎功能輕度損害時(shí)，可按原治療劑量給予，但腎功能中、重度損害時(shí)，劑量應(yīng)略減少。腎臟代謝無(wú)明顯腎毒性的抗生素:此類藥物僅具輕度腎毒性，腎功能減退時(shí)藥物可在體內(nèi)蓄積，消除半衰期延長(zhǎng)，應(yīng)根據(jù)患者年齡、體重、性別及血肌酐水平準(zhǔn)確估計(jì)移植腎功能，并依據(jù)藥品使用說(shuō)明調(diào)整劑量。青霉素類和頭孢菌素類的大多數(shù)品種均屬此類，如青霉素G、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吡肟等;其他有磺胺類、氟喹諾酮類等。腎臟代謝有明顯腎毒性的抗生素:氨基糖苷類(如慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、鏈霉素等)，多肽類抗生素(如萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧等)，其他抗菌藥物(如氯霉素、兩性霉素B、氟胞嘧啶等)。腎功能不全時(shí)應(yīng)禁用者，如四環(huán)素類(多西環(huán)素除外)、呋喃類(如呋喃妥因、呋喃唑酮等)。此類藥物有明顯腎毒性或其他重要臟器毒性，且主要經(jīng)腎排泄，應(yīng)盡可能避免使用，或嚴(yán)格按腎功能損害程度減量使用，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。腎移植患者由于藥物與蛋白的結(jié)合減少，藥物之間的相互作用增強(qiáng)，聯(lián)合使用抗生素特別是應(yīng)用有一定腎毒性的抗生素時(shí)尤其注意這一點(diǎn)，盡量不用。

3 肺部感染的治療

3.1 細(xì)菌 初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的選擇:根據(jù)2005年2月，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)和美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)發(fā)表的關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎的新指南認(rèn)為，免疫缺陷或接受免疫抑制劑治療者需要選擇廣譜抗菌藥物，甚至多藥聯(lián)合應(yīng)用。而早期感染的治療應(yīng)覆蓋革蘭陰性菌［8］，如果存在導(dǎo)致相關(guān)感染的可能，還要覆蓋葡萄球菌。(1)輕度感染:加強(qiáng)控制可能存在的耐藥菌株，可使用廣譜青霉素+酶抑制劑的藥物，如氨芐西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦;第三代頭孢菌素或+酶抑制劑，如頭孢曲松、頭孢哌酮+舒巴坦;或用氟喹諾酮類藥物。(2)中、重度感染:抗菌藥物須確保覆蓋大多數(shù)G－耐藥菌、G+葡萄球菌和真菌。抗銅綠假單胞菌的四代頭孢菌素(頭孢吡肟)及酶抑制劑復(fù)合制劑可作為治療醫(yī)院感染經(jīng)驗(yàn)治療的一線藥物，或抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類(如亞胺培南、美羅培南);或β-內(nèi)酰胺酶/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮(左氧氟沙星、環(huán)丙沙星);如有MRSA感染的危險(xiǎn)因素則需聯(lián)合替考拉寧、利奈唑胺或萬(wàn)古霉素，如為嗜肺軍團(tuán)菌感染則應(yīng)加用新大環(huán)內(nèi)酯或新喹諾酮類。對(duì)于治療不動(dòng)桿菌感染敏感的藥物有碳青霉烯類、舒巴坦和多粘菌素E。對(duì)產(chǎn)ESBLs和Ampc酶的腸桿菌科細(xì)菌，碳青霉烯類最敏感。

3.2 真菌 目前，臨床常用的抗真菌藥物主要有咪唑類、多烯類、氟胞嘧啶和棘白菌素4大類［9-11］。咪唑類抗真菌藥的代表藥物為氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)和伏立康唑(Voriconazole)等，多烯類的代表藥物是兩性霉素B，棘白菌素的代表藥物是卡泊芬凈(Caspofungin)和米卡芬凈(Micafungin)。(1)氟康唑:是治療肺部真菌感染(敏感菌株)的首選，但其不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高(10% ～16%)。氟康唑具有抗菌譜廣、毒性較低、半衰期長(zhǎng)(約30 h)、蛋白結(jié)合率低(約12%)、口服吸收生物利用度高(90%左右)、血液循環(huán)中非結(jié)合型藥物水平高等特點(diǎn)，在痰液中藥物濃度與血漿濃度相近，適合于治療肺部真菌感染，連續(xù)使用14 d時(shí)藥物可進(jìn)入所有體液、組織中。國(guó)內(nèi)使用氟康唑治療各種假絲酵母菌感染劑量，首次為200～400 mg/d，維持100～200 mg/d。且首次給藥劑量應(yīng)不少于400 mg，維持劑量應(yīng)不低于200 mg/d。具體療程應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況而定，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常后應(yīng)再使用2周，防止復(fù)發(fā)。如需要較長(zhǎng)時(shí)間使用，應(yīng)密切觀察各種生化指標(biāo)的變化，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能持續(xù)異?；虺霈F(xiàn)肝毒性臨床癥狀時(shí)，應(yīng)立即停用。血液透析可降低血藥濃度。(2)伊曲康唑:遇到耐氟康唑的耐藥假絲酵母菌時(shí)，可選用伊曲康唑?？咕V比氟康唑更廣，除毛霉菌外，目前對(duì)其他真菌感染的有效率在80%以上［12］，不良反應(yīng)低于氟康唑。主要針對(duì)曲霉菌或酵母菌感染，也可用于對(duì)氟康唑耐藥或兩性霉素B難治性患者的預(yù)防和治療。通常采用先靜脈連續(xù)給藥10 d左右，達(dá)到穩(wěn)態(tài)目標(biāo)血藥濃度后改用口服維持血藥濃度。國(guó)內(nèi)外推薦治療肺部真菌感染劑量:初始劑量為200 mg，2次/d，連續(xù)使用2 d;維持劑量為200 mg，1次/d，共5 d，以后可改為口服制劑200 mg，1次/d，療程為1～3個(gè)月，個(gè)別情況下療程可延長(zhǎng)到6個(gè)月。(3)伏立康唑:主要用于治療侵襲性曲霉菌病［13］。對(duì)各種假絲酵母菌、絲狀真菌、曲霉菌具有廣譜活性，對(duì)抗致病性真菌與氟康唑相似。對(duì)耐氟康唑的假絲酵母菌屬新型隱球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性。對(duì)使用氟康唑治療無(wú)效的曲霉菌屬與伊曲康唑作用相似，但比兩性霉素B強(qiáng)，對(duì)曲霉菌屬真菌有殺菌作用，吸收后廣泛分布于組織和體液中，消除半衰期為6 h。該藥相對(duì)安全，不良反應(yīng)少見(jiàn)。推薦劑量:①靜脈給藥:400 mg或6 mg/kg［14］，每 12 h 1 次(負(fù)荷劑量)，第 2 天改為維持劑量，4 mg/kg，每12 h 1次，應(yīng)用7～10 d。②口服給藥:體重＞40 kg者200 mg，每12 h 1次;＜40 kg者100 mg，每12 h 1次(負(fù)荷劑量);維持劑量減半，均為每12 h 1次，待癥狀完全緩解，胸片及CT示病變吸收后停藥。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為可逆性視覺(jué)障礙，發(fā)生率為10% ～30%。治療肺部真菌感染的療程取決于臨床實(shí)際情況，檢驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性后再使用2周(可口服給藥)。(4)棘白菌素:(Echinocandins)通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制1，3-β-D肽聚糖合成酶而阻止真菌細(xì)胞壁合成，對(duì)大多數(shù)分離的念珠菌屬均有快速殺菌作用。且由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞不合成β(1，3)-D-葡聚糖，所以此類藥物一般不會(huì)產(chǎn)生類似兩性霉素B樣的細(xì)胞毒性，其毒性較低，可1次/d給藥。與現(xiàn)有其他種類抗真菌藥物相比，該藥不良反應(yīng)及藥物相互作用少見(jiàn)。醋酸卡泊芬凈(Caspofungin acetate)適用于食管念珠菌病，及其他藥物(如兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑等)治療無(wú)效或不耐受的侵入性曲霉病。不可靜脈推注，僅供緩慢靜脈滴注，持續(xù)1 h以上。侵入性曲霉病患者，第1天應(yīng)給予70 mg的負(fù)荷劑量，隨后50 mg/d，當(dāng)劑量增加到70 mg/d時(shí)，耐受性良好，但是超過(guò)此劑量，其安全性和有效性尚未進(jìn)行充分研究。米卡芬凈鈉(Micafungin Sodium)的抗念珠菌活性已經(jīng)明確，但其抗曲霉菌活性則需進(jìn)一步研究［15］。米卡芬凈鈉為凍干粉針，須在室溫下(15～30℃)避光保存。推薦劑量為150 mg/d，平均療程分別為15 d，只能用生理鹽水(可用5%葡萄糖注射液代替)配制和稀釋。給藥前輸液管路應(yīng)先用生理鹽水沖洗，加藥輸液應(yīng)注意避光保存。

3.3 巨細(xì)胞病毒 目前，抗巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)的藥物包括阿昔洛韋、更昔洛韋［16］、膦甲酸鈉、昔多弗韋、萬(wàn)乃洛韋及纈更昔洛韋等［17-19］，這些藥物可抑制 DNA 多聚酶，干擾DNA合成，阻抑病毒復(fù)制，且療效不一致。阿昔洛韋價(jià)格相對(duì)便宜，但抑制CMV的作用較弱，口服生物利用度低。有學(xué)者認(rèn)為，口服與針對(duì)性靜脈注射阿昔洛韋聯(lián)合方案才能有效預(yù)防腎移植后巨細(xì)胞病毒感染，而大劑量口服時(shí)可以用來(lái)預(yù)防CMV，僅1/3患者有效，適于低?；颊摺８袈屙f具有生物效價(jià)高、抑制病毒作用強(qiáng)的特點(diǎn)［20］，是公認(rèn)的抗CMV的有效藥物，主要副作用是骨髓抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒。靜脈給藥的應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致患者依從性較差;而口服給藥，藥物暴露水平很低，生物利用度差，容易造成CMV耐藥，限制其臨床使用。膦甲酸鈉腎毒性較大，極易造成電解質(zhì)紊亂、消化道癥狀、骨和軟骨的損害，臨床一般很少使用，只有當(dāng)更昔洛韋耐藥時(shí)才考慮使用。萬(wàn)乃洛韋是抗病毒藥阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)的前體藥物，可抑制病毒DNA聚合酶，終止其DNA合成，顯示抗病毒效力，不僅具有更有效的抗巨細(xì)胞病毒作用，而且在防止急性排斥反應(yīng)和腎功能損害及減少巨細(xì)胞病毒耐藥產(chǎn)生等方面均表現(xiàn)出其優(yōu)異的特性。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體，口服給藥后水解為更昔洛韋，生物利用度高;一次口服纈更昔洛韋900 mg與靜脈使用5 mg/kg更昔洛韋的暴露水平相當(dāng)，其生物利用度是口服更昔洛韋的8倍，每日1次給藥，使用方便且安全，適合較長(zhǎng)時(shí)間的預(yù)防或治療，可提高患者治療的依從性，且耐藥發(fā)生率很低。目前，已有臨床醫(yī)師將纈更昔洛韋作為抗CMV的一線防治藥物。

［1］ 錢(qián)翠，梁宗安.腎移植術(shù)后肺部感染臨床分析［J］.四川醫(yī)學(xué)，2009，30(2):167-169.

［2］ 劉懿禾，于離心，王峪，等.腎移植術(shù)后肺部感染的常見(jiàn)原因和診治原則［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31(3):276-279.

［3］ Bonatti H，Pruett TL，Brandacher G，et al.Pneumonia in solid organ recipients:spectrum of pathogensin 217 episodes［J］.Transplant Proc，2009，41(1):371-374.

［4］ 劉一，李建，張波.卡泊芬凈治療腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎1例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(6):1078.

［5］ 王志宏，劉蕾.他克莫司的藥物相互作用研究進(jìn)展［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，4:430-434.

［6］ 高潔，崔梔，孟慶杰，等.環(huán)孢素與其他藥物相互作用的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥業(yè)，2008，18(8):60-61.

［7］ 劉銅林.兒科腎功能不全時(shí)抗菌藥物的合理使用［J］.中國(guó)臨床醫(yī)生，2006，34(2):20-22.

［8］ AI-Hasan MN，Razonable RR，Eckel-passow JE，et al.Incidence rate and outcome of Gram-negative bloodstream infection in solid organ transplant recipients［J］.Transplant，2009，9(4):835-843.

［9］ Einollahi B，Lessan-Pezeshki M，Pourfarziani V，et al.Invasive fungal infections following renal transplantation:a review of 2410 recipients［J］.Transplant，2008，13(4):55-58.

［10］ 孟凡航，王長(zhǎng)希.腎移植術(shù)后深部真菌感染的治療［J］.世界臨床藥物，2006，9(29):546-550.

［11］ Keven K，Sengul S，Memikoglu O，et al.Fatal outcome of disseminated invasive aspergillosis in kidney allograft recipients［J］.Med Mycol，2008，46(7):713.

［12］ 張弘.伊曲康唑治療糖尿病患者甲真菌病16例療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2008，3(10):654.

［13］ 章瑜，俞康，朱海燕.伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染38 例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(7):1213-1215.

［14］ 張桂銘，孫立江，王祥花，等.伏立康唑治療腎移植術(shù)后肺部真菌感染［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(19):2605-2606.

［15］ 聞艷偉，歐卉.米卡芬凈鈉治療惡性血液病合并侵襲性曲霉菌病的不良反應(yīng)及對(duì)策［J］.實(shí)用藥物與臨床，2009，12(2):119-120.

［16］ 田玉蘭.巨細(xì)胞病毒所致嬰兒肝損害分析及更昔洛韋臨床療效［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2006，1(7):442-443.

［17］ 楊安卿，王祥慧.腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染及防治進(jìn)展［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，5(29):589-592.

［18］ 周浩，王毅，王芳，等.腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的診治進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，2(9):391-394.

［19］ Eida AJ，Razonable RR.New developments in the management of cytomegalovirus infection after solid organ transplantation［J］.Drugs，2010，70(8):965-81.

［20］ 岳愛(ài)紅，劉鳳珍，厲紅，等.更昔洛韋治療傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2006，1(7):441-442.