阿托伐他汀非降脂作用研究進(jìn)展

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，天津300020)

阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，藥效明確，藥物相互作用少，見效快，持續(xù)時(shí)間長，安全性和耐受性良好。隨著其作為降脂藥在臨床的廣泛使用，國內(nèi)外學(xué)者對其非降脂作用及其機(jī)理進(jìn)行了深入研究。本文就阿托伐他汀的非降脂作用綜述如下。

1 心臟保護(hù)作用

1.1 穩(wěn)定斑塊 阿托伐他汀是目前最有效的他汀類降脂藥。除了降脂作用外，還通過穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、抗炎抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抗血栓形成等多種途徑防治動(dòng)脈粥樣硬化形成，預(yù)防和減少冠心病不良事件發(fā)生［1］。蔡德印等研究證實(shí)，經(jīng)過4周阿托伐他汀治療，血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平顯著降低，與冠心病常規(guī)療法相比，加用阿托伐他汀能更有效地降低hs-CRP水平，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊。因此，急性冠脈綜合征(ACS)早期應(yīng)用阿托伐他汀可抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊，具有重要的治療意義。沈凱等［2］通過流式細(xì)胞儀檢測ACS患者血小板和單核細(xì)胞表達(dá)CD40L及血小板表面激活標(biāo)志物CD62P，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療ACS患者，除具有調(diào)脂作用外，還有抗炎及抗血小板活性作用，可顯著改善臨床治療冠心病效果，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展。吳志堅(jiān)等研究結(jié)果表明，阿托伐他汀能降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、減少頸動(dòng)脈斑塊大小和厚度，對冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊具有一定的阻斷和逆轉(zhuǎn)作用。

1.2 保護(hù)心肌功能

1.2.1 改善心室重構(gòu) 心室重構(gòu)是心肌梗死后的重要病理變化，病理過程主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增殖、肥大以及間質(zhì)纖維化。近年臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均表明阿托伐他汀能有效防治心肌纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)重塑，明顯改善心臟重塑，這一效應(yīng)與其降低心肌中高表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)有關(guān)［3，4］。武宇洲等觀察到，阿托伐他汀可抑制醛固酮誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞TGF-β1mRNA的表達(dá)以及TGF-β1蛋白的合成和分泌，提示阿托伐他汀減輕心肌纖維化可能與其下調(diào)TGF-β1的過度表達(dá)有關(guān)。張國天等報(bào)道，阿托伐他汀能夠在轉(zhuǎn)錄水平上抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮較好的抗炎作用;可能通過抗炎作用來抑制心肌梗死后心肌纖維化。張瓊等［5］采用急性心肌梗死(AMI)模型進(jìn)行阿托伐他汀作用的相關(guān)探討，結(jié)果表明阿托伐他汀對凋亡關(guān)鍵酶的抑制降低了心肌細(xì)胞凋亡數(shù)目。提示AMI早期使用阿托伐他汀可能通過降低缺氧心肌細(xì)胞的凋亡數(shù)目，保存患者心肌功能，改善心室重構(gòu)。劉宗武等將阿托伐他汀應(yīng)用于急性心肌缺血再灌注大鼠，觀察其改善心室重構(gòu)的作用，結(jié)果顯示應(yīng)用阿托伐他汀可以改善大鼠急性心肌缺血再灌注后的血流動(dòng)力學(xué)及左室功能，減輕心室重構(gòu)程度。

總之，阿托伐他汀可通過抑制心肌細(xì)胞纖維化、降低心肌細(xì)胞凋亡、改變血流動(dòng)力學(xué)等作用減輕冠心病患者的心室重構(gòu)，延緩病情發(fā)展。

1.2.2 促進(jìn)新生血管生成 劉少奎等研究顯示，常規(guī)劑量阿托伐他汀可增加心肌梗死后兔外周循環(huán)血中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)缺血壞死心肌內(nèi)新生血管形成，這些作用可能獨(dú)立于其降脂效應(yīng)。為臨床應(yīng)用他汀類藥物預(yù)防和治療AMI提供新的理論依據(jù)。

1.3 改善PCI術(shù)后預(yù)后 孫禮玲等［6］研究結(jié)果提示阿托伐他汀在降低血脂的同時(shí)，可通過改善內(nèi)皮功能、減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的炎性反應(yīng)和增加脂聯(lián)素水平來減少PCI術(shù)后的心肌損傷及術(shù)后嚴(yán)重心臟不良事件。陳曉等［7］探討不同劑量阿托伐他汀對AMI合并充血性心力衰竭(CHF)患者行PCI后hs-CRP和羧基端糖基化肽的影響，結(jié)果顯示大劑量阿托伐他汀可明顯降低AMI合并CHF患者行PCI后的血清hs-CRP，降低其心血管事件和冠脈支架術(shù)后再狹窄概率，改善預(yù)后。

1.4 改善CHF患者的心功能 近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除有調(diào)脂作用外，還可通過影響神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、抑制炎性因子分泌、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善內(nèi)皮功能等途徑減少冠脈事件發(fā)生率，降低CHF患者的復(fù)發(fā)率及病死率，且對AMI患者發(fā)生CHF有一定預(yù)防作用。

臨床研究表明，長期應(yīng)用阿托伐他汀可明顯增加輕、中度CHF患者的LVEF，改善其心功能［8］。黃志軍等［9］研究顯示，阿托伐他汀可顯著降低心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)CHF患者的血清CRP、IL-6及TNF-α，提高LVEF。提示短期應(yīng)用阿托伐他汀可能通過降低CHF患者的血清炎癥因子、增強(qiáng)炎癥保護(hù)因子表達(dá)、減緩心臟損傷進(jìn)程來保護(hù)和改善患者的心功能。阿托伐他汀治療CHF的作用機(jī)制可能與其改善心肌細(xì)胞、促進(jìn)新生血管形成、恢復(fù)自主神經(jīng)功能、下調(diào)血漿內(nèi)皮素1受體、抑制炎性細(xì)胞因子等作用有關(guān)。趙莉芳等［10］觀察阿托伐他汀對CHF患者血漿鈉尿肽(BNP)水平和心功能的影響，結(jié)果表明CHF患者在基礎(chǔ)治療上加用小劑量阿托伐他汀可以降低BNP及血清hs-CRP水平，進(jìn)一步改善心功能。

1.5 治療病毒性心肌炎 他汀類藥物可通過影響免疫細(xì)胞增殖、分化、成熟、分泌等而產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。張阿蓮等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿托伐他汀通過抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，對小鼠急性病毒性心肌炎起有益作用，使得失衡的輔佐性T細(xì)胞(Th1及Th2)型細(xì)胞因子的表達(dá)恢復(fù)正常，為阿托伐他汀用于病毒性心肌炎治療提供了理論證據(jù)。

2 降血壓作用

近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有降低高血壓病患者血壓的作用。臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病患者中，使用他汀類藥物患者的血壓要比不使用者控制的更好，且更易于使血壓＜140/90 mmHg［10］。劉承云等發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能抑制由華法林引起的大鼠動(dòng)脈收縮壓的升高，其降壓作用可能是通過抑制動(dòng)脈中層鈣化、改善動(dòng)脈僵硬度、提高動(dòng)脈順應(yīng)性而實(shí)現(xiàn)的。

3 腎臟保護(hù)作用

目前他汀類藥物在腎臟疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用。盡管大多數(shù)研究認(rèn)為，他汀類藥物的腎臟保護(hù)作用是直接通過其降脂效應(yīng)發(fā)生的;但也有研究認(rèn)為他汀類藥物還具有不依賴于其降血脂效應(yīng)的“多效性”，能明顯改善組織病理變化而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［11］。徐珍娥等發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以不依賴于其降血脂效應(yīng)，對脂質(zhì)誘導(dǎo)的腎臟損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，減輕腎小球硬化程度。

4 治療血管性癡呆

目前，阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其最主要病理改變?yōu)榇罅喀碌矸蹣拥鞍?Aβ)沉積。文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠體內(nèi)caspase-12誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)引起Aβ水平升高，從而參與AD發(fā)病。馬寧等［12］報(bào)道，阿托伐他汀可改善AD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能是通過下調(diào)ERS抑制Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

5 延緩肺纖維化

近年發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在體外可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，下調(diào)特發(fā)性肺纖維化患者成纖維細(xì)胞α-SMA表達(dá)，抑制肺組織結(jié)構(gòu)重塑，有望用于肺纖維化的治療，但目前體內(nèi)研究并不多見。阿托伐他汀對成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞均具有強(qiáng)大的抗增殖作用。魏路清等研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可減輕大鼠實(shí)驗(yàn)性肺纖維化，其保護(hù)作用可能與療程有關(guān)。

8 治療膿毒癥

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)，發(fā)病率有逐年上升趨勢，是ICU中患者死亡的主要原因之一。膿毒癥是一種失控的、持久的炎癥反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。內(nèi)皮細(xì)胞功能受損導(dǎo)致抗炎癥和促炎癥之間平衡失調(diào)，在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用。有許多臨床研究都證明他汀類藥物對膿毒癥有著積極的影響。Hackam等［13］結(jié)果表明他汀組膿毒癥的發(fā)生率降低19%，嚴(yán)重膿毒癥和致死性膿毒癥發(fā)生率分別降低了17%和25%，對預(yù)先設(shè)定各高危亞組，如糖尿病、心力衰竭、有感染病史、惡性疾病、慢性腎衰均有明顯的保護(hù)作用，并獨(dú)立于膽固醇降低的水平。曲茂興等研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀可能延緩膿毒癥大鼠血漿NO上升速度，減少其產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng);因此推測，在膿毒癥患者中應(yīng)用他汀類藥物是有價(jià)值的，可以改善患者預(yù)后。

綜上所述，他汀類藥物除降脂作用外還有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、降低CRP、穩(wěn)定斑塊等作用。從而在臨床上除應(yīng)用于心血管疾病的防治及降血壓外，還在腎臟保護(hù)、延緩肺纖維化、治療血管性癡呆等多方面也展示了有益效果，表明其在臨床上具有更為廣泛的應(yīng)用前景。

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