食管癌新輔助治療進展

趙 元

食管癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，估計全球每年有20萬人死于該病，占男性惡性腫瘤發病率和病死率的第5位[1]。我國是食管癌高發國家之一。食管癌的治療是包括手術、化療、放療等在內的綜合治療。雖然食管癌的治療已經取得了長足進步，但其效果仍不能令人滿意。其中，單純手術切除治療的效果一直不佳，其5年生存率維持在8%～30%[2]。近年來，隨著一些成功的臨床試驗完成，新輔助治療成為了關注的熱點，其對提高食管癌患者的生存期及生存質量有重要而積極的意義。

1 新輔助治療的目的及適應證

新輔助治療，是在成功的術后輔助治療經驗基礎上提出的術前輔助治療，包括新輔助化療、新輔助放療及新輔助放化療。新輔助治療的目的在于降低腫瘤期別或縮小原發腫瘤以確保手術切除的完整性和盡早消滅微小的遠處轉移灶，從而減少術后復發、轉移的可能[3]。

對于臨床分期為T1、T2期且可手術切除的食管癌患者，原則上不進行新輔助治療。對于局部晚期食管癌患者如T3期（腫瘤侵犯食管壁全層），T4期（腫瘤侵及食管周圍組織或器官）及N1期（有區域淋巴結轉移）為提高手術切除率、降低術后局部復發或遠處轉移可以考慮進行新輔助治療，而后根據療效決定下一步的治療方案。如果患者高齡、合并多臟器疾患或體質虛弱（卡氏評分<60分），則應用新輔助治療時須謹慎考慮。

2 新輔助化療

新輔助化療的研究開始于20世紀80年代，現已有臨床試驗證據和薈萃分析結果表明新輔助化療對患者有益。英國醫學研究委員會（MRC）的研究入組了802例可切除的食管鱗癌、腺癌和未分化癌。該研究將患者隨機分為兩組:一組為術前化療組共400例，接受2個周期PF方案化療后手術；另一組402例患者單純手術治療。兩組的R0切除率（60%vs 54%）、術后病死率及非致命性并發癥發病率均無顯著差異。化療組的中位生存期明顯延長 （16.8個月vs 13.3個月），2年總生存率分別為43%和34%，提高了9%（95%CI 3%～14%），同時總生存期和無進展生存期都顯著優于單純手術組 （P<0.05）[4]。法國研究小組進行的Ⅲ期臨床試驗（FNLCC ACCORD07-FFCD 9703）,隨機將224例食管下段及胃底腺癌患者分為單純手術和術前接受FP方案化療后再手術組，同時對術前FP化療有效果的患者進行術后化療。中位隨訪5.7年，術前化療組的3、5年無瘤生存率為40%和34%，而單純手術組為25%和21%。術前化療組較單純手術組也有更好的 3、5年總生存率 （48%vs 35%和 38%vs 24%）[5]。Cunningham等進行的研究將可切除的胃腺癌、胃食管連接處腺癌和食管下段腺癌患者隨機分為術前化療組 （250例）和單純手術組（253例）。采用表柔比星+順鉑+5-FU化療方案，包括術前、術后各3個療程。結果顯示術前化療組在中位生存期（24個月vs 20個月）和5年生存率（36%vs 23%）較單純手術組有明顯提高。雖然此研究中有58%的患者未完全完成6個療程的化療，但也在一定程度上肯定了新輔助化療的優越性[6]。

然而，也有一些研究顯示新輔助化療并未使患者獲益。美國NCI發起的研究中將440例食管癌患者隨機分配到新輔助化療合并手術組和單純手術組。前者給予3周期的順鉑和5-FU術前化療聯合手術，對化療穩定或有效的患者術后再給予2周期化療，后者為單純手術治療。結果顯示無論是兩組的中位生存期，還是1、2和3年均未顯示出明顯的差別，總體生活質量、生存率和術后并發癥發生率也相似[7]。

各項薈萃分析對新輔助化療也褒貶不一。Malthaner對11項臨床隨機研究中的2 051例食管癌患者進行統計分析。結果顯示，新輔助化療合并手術組較單純手術組的1、2年總生存率無顯著差別。兩組的手術切除率、根治切除率、腫瘤復發率及非致死性并發癥發生率也無顯著差別，但新輔助化療組的5年總生存率有所改善[8]。另一篇來自Urschel的薈萃分析包含11項隨機對照研究，共1 976例患者，也得出了相似的結論[9]。而Gebski等的薈萃分析納入8項臨床試驗，共1 724例患者的資料。結果提示新輔助化療有提高食管癌患者生存率的趨勢（HR 0.90，95%CI 0.81～1.00）。 新輔助化療組2年總生存率絕對值提高了7%。對不同組織學亞型的分析發現，新輔助化療對鱗癌無生存益處（HR 0.88，95%CI 0.75～1.03，P=0.12），但可提高腺癌患者的生存趨勢（HR 0.78，95%CI 0.64～0.95，P=0.014）[10]。

總的來看，新輔助化療可以提高食管癌患者的生存趨勢，尤其對腺癌作用明顯，但其究竟能使患者獲益多大，還要以后更完善的臨床試驗來證實。另外隨著一些新的化療藥物的問世及個體化治療的興起，對于患者化療方案的個體化選擇也有待研究，以期提高新輔助化療的有效率。

3 新輔助放療

新輔助放療的主要目的是縮小腫瘤體積，使瘤旁的小血管及淋巴管閉塞，以提高手術的切除率，降低遠處轉移率，從而提高生存期。目前多項關于新輔助放療的臨床試驗結果并不一致。部分學者認為新輔助放療能提高患者的生存期及手術切除率，而不增加術后并發癥的發生率；另一些學者的觀點則不盡相同。

歐廣飛等[11]對176例食管癌給予術前常規放療，與191例單純手術患者進行對照。結果表明放療重、中、輕度反應組及單純手術組5年總生存率分別為60.7%、46.4%、21.1%和38.8%，各組比較，重度組及中度組均優于單純手術組。楊兆祿等[12]將252例Ⅲ期食管癌患者隨機分為術前放療組（DT 40 Gy/20次）和單純手術組各126例，兩組手術切除率分別為92.9%和8l.7%（P<0.05），術前放療組術后1年總生存率有所提高（83.3%vs 72.2%，P<0.05），而兩組的 3、5 年生存率比較則無統計學差異，術前放療組的手術病死率及術后吻合口瘺發生率無增加，而淋巴結轉移率明顯低于后者。Gignoux和Nygaard進行的兩項臨床試驗也分別顯示術前放療能夠提高手術的切除率及5年總生存率[13,14]。但是Launois等的試驗卻給出了不同的答案，其對134例食管鱗癌患者分為術前放療組和單純手術組，結果并未顯示術前放療組在手術切除率及術后生存方面有任何的優勢[15]。

近年，一項納入了5組共1147例患者的薈萃分析中顯示，術前放療的死亡危險度為 0.89（95%CI 0.78～1.01），降低了11%的死亡風險；5年總生存率也提高了4%，但無統計學差異（P=0.062）[16]。郭麗云等[17]進行的薈萃分析中納入了10組共2 706例患者，結果顯示術前放療聯合手術與單純手術治療相比，其手術切除率及1、5年總生存率均有提高，差異均有統計學意義。但3年總生存率和術后吻合口漏發生率方面均無統計學差異。

雖然目前NCCN指南并不推薦術前放療為常規治療模式，但對于部分估計難以切除的病例通過術前放療腫瘤縮小后可以再行手術治療，以期提高手術切除率，達到更好的預后。

4 新輔助放化療

食管癌的治療是手術、放療、化療相結合的治療模式，因此術前放化療合并手術的治療模式也引起了很多學者的重視。這種治療模式期望通過手術及放療消滅局部腫瘤，同時化療殺滅腫瘤遠處轉移灶。術前同時放療、化療可以協同作用，改善局部癥狀，預防遠處轉移，提高療效。

目前，多項臨床試驗結果提示術前放化療加手術與單純手術比較，僅增加無進展生存期，改善了病理完全緩解者的總生存期，但對總的生存率無明顯提高，同時手術病死率及并發癥率亦增加。Urba等[18]將100例患者隨機分入術前順鉑/5-FU/長春堿+放療組或者單行外科手術治療組。根據統計結果，術前化放療組的局部復發率有明顯下降 （19%vs 42%），3年總生存趨向于提高（30%vs 16%），兩組的根治性手術切除率幾乎相等。Stahl等研究了對局部晚期食管癌應用放化療后再加上手術的效果。其將172例局部晚期食管癌患者分為新輔助放化療+手術組和單純放化療組。結果顯示手術組兩年無進展生存期好于放化療組（64.3%vs 40.7%）。然而兩組在總生存期上沒有區別。手術組的治療相關病死率則顯著多于放化療組（12.8%vs 3.5%）。中位隨訪10年也顯示兩組之間在總生存率上也無顯著區別[19]。彭林等[20]將80例ⅡB、Ⅲ期食管鱗癌患者隨機分為術前放化療+手術組和單純手術組。術前放化療組采用5-FU+順鉑化療，同時予以40 Gy的常規分割放療（2 Gy/次，1 次/d，5 d/周）。 結果顯示術前放化療組根治性切除率有所增加（97.5%vs 90%），病理分期也較前有所下降。術前放化療組的5年生存率也較手術組有所提高（40%vs 25%）。但是，Bedenne等[21]的研究則認為新輔助放化療并不能使患者獲益更多，尤其是對那些對放化療治療有效的鱗癌患者，手術的意義值得商榷。最近，新的Ⅲ期臨床試驗則提示新輔助放化療對提升總生存期有更加積極的意義[22]。

多項薈萃分析的結果也提示新輔助放化療能夠改善患者預后。Gebski等[10]的研究納入了10個隨機臨床試驗的1 209例患者。與單純手術相比，新輔助化放療2年生存率提高13%，而死亡風險則下降了19%（HR 0.81，95%CI 0.7～0.9，P=0.002），不同組織學類型死亡風險變化情況接近，作者據此認為新輔助同期化放療可以延長生存期。胡巧英[23]的研究納入了8項臨床研究，共1 110例食管癌患者入選。與單純手術組比較，新輔助放化療治療明顯延長患者1、3年生存率，OR 分別為 1.33 （95%CI:1.03～1.72，P=0.03），1.62（95%CI:1.19～2.20，P=0.002）。但不能降低手術后并發癥的發生率。

總之，新輔助放療在控制局部病灶、提高手術切除率和延長生存期等方面都具有明顯優勢，是治療食管癌的一個較有前途的途徑，值得進一步深入研究。

食管癌的治療目前仍以手術、放療和化療三大手段為主。對于中晚期食管癌開展新輔助治療聯合手術，可以改善患者預后，使患者獲益更多。其中對于術前放療腫瘤縮小后可望切除的晚期的食管癌患者，可以考慮先行放療后再行手術。對于可手術的中晚期食管癌患者，行新輔助化療和新輔助放化療可以提高手術的根治率，同時對提高生存率有益，但需注意術后并發癥的預防和處理。

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