帕金森氏綜合癥發病機理的探討

馮煒瑋 陳志偉*

（山東理工大學生命科學學院，山東 淄博 255049）

帕金森氏綜合癥（Parkinson’s disease, PD）是一種以黑質紋狀體通路的退變為主要特征的神經系統退行性疾病，一般在50～65歲開始發病，發病率隨年齡增長而逐漸增加，60歲發病率約為1‰，70歲發病率達3‰～5‰，我國目前大概有170多萬人患有這種疾病。資料顯示，帕金森氏病發病人群中男性稍高于女性，迄今為止對本病的治療均為對癥治療，尚無根治方法可以使變性的神經細胞恢復。該病主要癥狀為運動減少、肌張力強直和震顫；以中腦黑質致密區多巴胺能神經元進行性缺失并伴有Lewy小體生成為主要病理特征[1]。其可能的誘發因素有蛋白構象的改變、遺傳基因、環境、個別金屬元素等，以下將對這幾種致病因素進行具體闡述。

1 蛋白構象的改變

近年來，隨著分子生物學及分子遺傳學的發展，構象病的概念已被廣泛用來描述與蛋白質構象相關的疾病。研究發現，蛋白質分子的氨基酸序列雖不改變，但其空間結構或構象的改變也能引起疾病[2]。同時，越來越多的研究表明，一些遺傳性疾病是由于基因突變導致了蛋白質的錯誤折疊，這些突變并不直接影響蛋白質的功能結構域，但由于蛋白質的錯誤折疊干擾了其正確運輸，形成對細胞有毒性作用的聚積物。這類由于組織中特定蛋白質承受空間結構或構象變化(即蛋白質的錯誤折疊)，進而產生沉淀所引起的疾病稱為蛋白質構象病( protein conform ational disease)[3]。

具有完整一級結構的多肽或蛋白質，只有當其折疊形成正確的三維空間結構才可能具有正常的生物學功能。一旦蛋白質形成了錯誤的空間結構，將喪失其生物學功能,還會引起相關疾病。迄今已發現20多種蛋白質的錯誤折疊相關的疾病。諸如目前比較復雜的神經退行性疾病：阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病( Parkinson’s disease, PD)、亨廷頓舞蹈病( Huntington’s disease,HD)、家族性肌萎縮側索硬化癥( familial amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。

2 遺傳基因

目前，研究已發現PARK 1210等10個染色體定位以孟德爾遺傳方式與PD連鎖，其中5個涉及常染色體顯性(autosomaldom-inant, AD)遺傳，4個以常染色體隱性(autosomal recessive, AR)遺傳方式傳遞，1個可能屬于晚發性散發PD在這些染色體定位中有4個基因已被克隆：α-synuclein基因、parkin基因、DJ21基因和UCH2L1基因[4-5]。例如：α-synuclein基因(PARK1)α-synuclein基因是在一個意大利裔美國大家系中被首先發現的，屬AD遺傳。連鎖分析發現，致病基因定位于q22-q23染色體上，編碼α-synuclein基因的3號外顯子有突變，此錯義突變導致53位的丙氨酸被蘇氨酸替代(A53T)。隨后，又相繼發現A30P，E46K突變。但是這些點突變只在很少一部分常染色體顯性遺傳性PD患者中發生，這些患者與散發性PD的癥狀相似，只是發病年齡更早，進展更快，伴有非典型臨床癥狀[6]。α-synuclein基因編碼一種突觸前蛋白即α-synuclein蛋白，它在大腦中廣泛表達，目前其生理功能還不完全明確。正常的α-synuclein蛋白代謝障礙可能導致大量α-synuclein蛋白聚集形成Lewy小體，這可能是散發性PD的主要原因。α-synuclein基因突變能促進α-synuclein蛋白初原纖維的形成，而α-synuclein蛋白初原纖維對神經元有毒性作用。體外實驗表明，α-synuclein蛋白初原纖維像某些打孔細菌毒素一樣能在細胞膜上形成小孔而使得突觸膜的滲透性增加，從而干擾多巴胺的儲存；同時還可以損傷線粒體膜，導致跨膜電勢的擴散和凋亡前因子的釋放，促進神經細胞凋亡[7-8]。

3 環境因素

環境因素導致PD發病學說起源于1983年。當時美國一群年輕人在吸食毒品后出現了嚴重的不可逆性PD樣綜合征，包括運動遲緩和肌僵硬，并且左旋多巴對其有很好的療效。對他們吸食的合成毒品進行檢測發現內含有1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶( 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahy2dropyridine,MPTP)，同時應用MPTP在其它靈長類動物也誘導出PD樣癥狀。MPTP能通過血腦屏障而被多巴胺能神經元攝取，通過單胺氧化酶(主要為單胺氧化酶B)轉化為甲基-苯基吡啶離子(MPP+)，后者可直接被多巴胺能神經元膜上的單胺轉運體攝取進入胞內，然后進入線粒體,特異性的與復合物Ⅰ結合并抑制其活性，進一步抑制ATP合成，最終使多巴胺能神經元變性死亡[9]。

4 錳金屬

錳是機體必需的微量金屬元素之一，是精氨酸酶、丙氨酸梭化酶、多聚酶和超氧化物歧化酶等代謝酶的組成部分，是竣化酶、磷酸化酶、醛縮酶、磷酸葡萄糖變位酶、異檸檬酸脫氫酶及膽堿脂酶的激動劑，參與許多生物化學反應。慢性錳中毒[10]可損傷中樞神經系統，基底節紋狀體蒼白球丘腦等尤為明顯，過多的錳可抑制神經末梢突觸釋放神經遞質，破壞突觸傳遞功能。錳還能影響多巴胺、乙酞膽堿、組織胺、去甲腎上腺素和一經色胺等中樞神經遞質的作用和代謝。因為錳中毒時多巴胺的前體酪氨酸減少，酪氨酸輕化酶和多巴胺脫梭酶受到抑制，而酪氨酸經化酶是合成多巴胺的限速酶，因此使多巴胺的主要合成環節發生障礙，從而使腦內多巴胺下降，導致帕金森病。

錳中毒主要損害蒼白球（尤其是內部），表現為神經細胞缺失和星型膠質細胞增生，紋狀體也出現類似變化，但程度較輕。星型膠質細胞代謝產生的一氧化氮可能對蒼白球和紋狀體中間神經元產生進一步的損害[11]。黑質致密部輕微損害，盧氏小體缺失，對尾核、殼核、丘腦下核的影響范圍較小，這種病理學表現得到實驗性靈長類動物錳中毒的證實。PD則主要表現為黑質致密部DA神經元和盧氏小體變性，蒼白球未受累及，這是帕金森綜合征與PD鑒別診斷的重要依據之一[12]。

5 線粒體功能

線粒體存在于所有的細胞中，是細胞供能的主要細胞器，其氧化磷酸化體系位于線粒體內膜上，由五個復合物組成（復合物Ⅰ～Ⅴ）。自從發現MPTP的代謝產物MPP+能夠抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ，線粒體功能障礙便一直是PD發病機制中的研究熱點。尸檢發現，散發性PD患者的黑質致密部存在脂類、蛋白質和DNA的氧化損傷以及線粒體呼吸鏈中的復合體Ⅰ活性下降；黑質區細胞谷胱甘肽，還原型谷胱甘肽，谷胱甘肽過氧化氫酶和過氧化氫酶水平的降低，線粒體內氧化型谷胱甘肽水平的升高。應用MPTP和Rotenone建立的PD細胞模型的研究發現，活性氧( reactiveoxygen species, ROS )水平升高，脂質過氧化，進行性谷胱甘肽缺失，線粒體去極化，細胞色素C釋放增加，激活caspase-3，最終細胞凋亡；另外，MPTP和Rotenone還可以增加α-synuclein蛋白的含量，這也與氧化應激密切相關[13,14]。因此有學者認為[15]，PD患者黑質區細胞脂質過氧化、蛋白質以及DNA損傷均是由于線粒體功能障礙，氧化應激所致。

帕金森氏癥作為一種復雜的神經退行性疾病，其致病機理是相當復雜的。除上述致病因素之外，還有免疫學異常，氧自由基，細胞凋亡[16]等。

盡管我們能夠不斷探索和發現PD疾病的致病機理，但對于每一個病患個體來說，其機理又是錯綜復雜。例如職業，生存環境，飲食規律，健康狀況等都不會相同，而進行治療的話，又要考慮藥物與治療方法的可行性。所以，基于這些情況，PD疾病的研究與治療仍將會面臨許多問題和挑戰。

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