絕經后骨質疏松癥中醫療效評價方法的述評

魏 戌 謝雁鳴

(中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京市東城區東直門內南小街16號中國中醫科學院大白樓431室，100700)

近年來絕經后骨質疏松癥(Postmenopausal Osteoporosis，PMOP)發病率呈上升趨勢，嚴重影響中老年婦女的正常工作和生活質量。我們主要參考了國內外2005－2010年發表的關于PMOP臨床研究的文獻及部分經典文獻，對絕經后骨質疏松癥常用的中醫療效評價指標進行總結，并介紹療效評價的新思路與新方法。

1 PMOP中醫療效評價方法

1.1 重要結局事件評價 WHO在1998年提出傳統中醫藥防治骨質疏松癥的中藥研發必須基于兩個要素，一個是指導理論，即傳統中醫藥學理論的基本特征——整體觀念，另一個則是療效評價的終點指標，即減少脆性骨折的發生［1］。絕經后骨質疏松癥最常見且嚴重的并發癥就是骨折，與年齡、絕經時間有一定關系，主要特征是骨組織的骨量減少，微結構退行變，骨脆性增加從而容易發生骨折［2］。而國內文獻［3－5］多報道PMOP骨折后中醫藥的干預，證明中藥方劑對促進患者骨愈合和增加骨密度有良好的治療作用。在所檢索到的中醫藥治療絕經后骨質疏松癥的文獻中，極少試驗以骨折發生率作為臨床觀察的結局指標。因此，中醫療效評價的終點結局指標應設計重要臨床結局事件，重點考慮骨折的原因(跌仆、閃挫等)、部位(脊柱椎體、髖部、橈骨等)、次數以及相關影響因素(年齡、絕經年限等)。

1.2 實驗室指標的療效評價 實驗室指標并不是真正的臨床結局，骨密度作為替代指標，能反映骨質疏松的程度，骨密度可用來解釋由治療引起的臨床結局變化的凈效應，與臨床結局有高度相關性，已有研究證明絕經后婦女骨質疏松性椎體骨折與腰椎骨密度密切相關［6］。根據2008年中華中醫藥學會發布的《中醫內科常見病診療指南:西醫疾病部分》中以骨密度(BMD)檢測T值為指標的骨質疏松癥診斷標準，骨密度＞M－1SD為骨量正常，M－1SD～M－2.0SD為骨量減少，＜M－2.0SD為骨質疏松。

常見的骨代謝指標可分為骨形成與骨吸收指標，骨形成指標有:雌二醇(E2)、骨鈣素(BGP)、降鈣素(CT)［7－8］，雌二醇是卵巢分泌的類固醇激素，是主要的雌性激素，而絕經后骨質疏松癥的發生主要與卵巢功能減退密切相關。BGP是骨中的一種重要的非膠元蛋白，是成骨細胞的特異產物，是骨轉化活躍與否的標志。CT是主要由甲狀腺c細胞合成和分泌的一種激素，對骨代謝有重要的調節作用。骨吸收指標有:血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)［9－10］、白介素系列指標(IL －1、IL －4、IL －6、IL －10)［11－12］、腫瘤壞死因子(TNF－α)、胰島素樣生長因子(IGF－1)等。鈣與磷以骨鹽的形式沉積于骨組織，鈣、磷的數值失衡常常影響成骨作用，負鈣平衡是引起絕經后骨質疏松癥的另一重要原因。血清ALP約40% ～75%由成骨細胞產生，其活性可反映成骨細胞功能的強弱。IL－1、IL－4、IL－6、IL－10與腫瘤壞死因子是目前文獻報道中與骨吸收相關度較高的細胞因子，與成骨細胞的骨形成、破骨細胞的活性有很重要的關系，而胰島素樣生長因子主要參與骨細胞生長、增殖與代謝的調節。與絕經后骨質疏松癥可能有關的生化指標涉及甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，以及血清瘦素(Leptin)、一氧化氮(NO)［13－16］等。謝雁鳴等［17］在 2005 年完成了中醫藥治療絕經后骨質疏松癥的療效與安全性系統評價，比較中醫藥與其他療法療效的隨機或半隨機對照試驗，療效評價指標涉及到腰椎、橈骨、股骨頸、橈骨中、下1/3部位、尺骨、ward’s區、大轉子、髖部的骨密度，以及血清雌二醇、血清鈣，但中醫藥治療絕經后骨質疏松癥的療效證據仍十分有限，尚需更多高質量研究以增加證據的強度。

1.3 中醫證候療效評價 中醫證候診斷與療效評價是中醫臨床科研中尚存爭議的問題，證候的診斷標準與療效評定標準并不能完全劃等號。作為中醫的“主癥”，證候的診斷指標往往具有較高的特異度，但將其運用于療效評價中常常具有較低的靈敏度，如“齒脫”可能是診斷腎虛的特異性指標，但并非是療效評價的敏感性指標。在證候的臨床療效評價中，需要依靠證候改善程度來反映療效。目前，證候研究主要參考2002年版的《中藥新藥臨床研究指導原則》［18］。PMOP臨床研究主要是腎陽虛證［19－20］，常常采用癥狀分級量化(輕、中、重)或者是癥狀賦分的方法(0分、2分、4分、6分或者0分、1分、2分、3分)來進行程度的評定，最后通過尼莫地平法來判定療效(臨床痊愈、顯效、有效、無效)。該評價方法缺點在于尚未考慮到各癥狀指標對于證候的貢獻度，僅僅是計算癥狀的總積分，故忽視了各指標之間的差異。近年來有諸多學者對此方法的科學性提出了質疑，并且提出用患者報告結局(PatientReport Outcome，PRO)、中醫醫生報告結局［21］以及基于結局指標相關性［22］來評價中醫證候療效。

1.4 生存質量評價 絕經后骨質疏松癥的常見癥狀有疼痛、腰膝酸軟、身材變矮、駝背等，對于中老年婦女而言，不但影響其機體功能，而且對于生活質量也有嚴重的影響。SF－36量表是普適性生存質量量表，主要用于不同健康狀態和疾病類型不一的一般人群，可運用到臨床試驗中。李沛等［23］觀察針刺組、艾灸組、口服鈣爾奇D組治療前后生存質量(SF－36)量表各維度分值的變化，共4月療程，通過試驗證明以“髓會”穴透刺為主治療絕經后骨質疏松癥能顯著改善患者生存質量。邵敏［24］在2002年對絕經后骨質疏松生存質量的評定方法與相關內容進行了深入的研究，包括測定對象的選擇、基本項目與指標、測評方法、統計方法、評定內容、量表要求、設計步驟等方面，同時制定了健康調查表。目前報道的PMOP生存質量評價多為國外引進的量表，中醫學量表的研制應考慮疼痛、精神、飲食、睡眠、二便、情緒等方面來反映健康狀況，遵循中醫理論，體現中醫評價的特點。

2 PMOP中醫療效評價新方法

2.1 中醫復雜干預與臨床療效評價

2.1.1 中醫復雜干預的概念 中醫復雜干預是復雜的藥物和非藥物的集合干預，以基礎性的、固定的藥物干預作為核心，同時以可變的、應急的藥物和非藥物干預作為外延。這些干預最終都是為了改善和緩解患者的臨床癥狀，促進患者的恢復，提高患者的生活質量，延長患者的生命［25］。對于中醫復雜干預的認識，可以理解為兩個層次:一是從干預手段上來講，多種干預手段的集合，如中藥湯劑、中成藥、練功等2種或2種以上干預措施組成中醫綜合療法;二是根據動態的證候變化，當出現一主要證候同時兼夾其他證候時，需要以固定的藥物干預為主，同時也應考慮兼夾證候選擇適合的中醫干預手段。

2.1.2 中醫復雜干預的臨床應用 中醫干預絕經后骨質疏松癥歷史悠久，臨床上常應用藥物、指導患者練功、健康教育等療法并用或相間應用。這些治療、預防方法各有優勢，有機結合充分發揮傳統中醫藥復雜干預治療的獨特優勢，對中老年婦女骨質疏松癥的預防和降低未來對治療的醫療費用，降低患者疼痛和骨折的發病率具有重要意義。中醫復雜干預是不同干預措施的貢獻度組合，體現各要素的協同作用。臨床患者并非僅以單一的證候出現，常常以腎陽虛為主，但兼有腎陰虛或者是血瘀證，臨床治療時常常以主癥為主，給予針對兼癥相應的干預措施。

2.1.3 中醫復雜干預療效評價的方法學探索 中醫復雜干預的臨床療效評價涉及到許多方面的內容，支英杰等［26］結合中醫辨證論治的特點，參照國外復雜干預模型，闡述了中醫復雜干預評價模型的研究步驟。總共分為理論假說、模型構建、篩選優化、探索性試驗、驗證、推廣應用等6階段，認為中醫干預的復雜之處在于:其一為辨證的復雜性，其二為組方的復雜性，其三為隨癥加減的復雜性。

2.2 綜合療效評價方法 PMOP的中醫療效評價主要圍繞重要臨床事件、實驗室指標、證候療效、生存質量來進行，但是尚不能就某一方面的療效指標有優勢或有顯著意義作出絕對肯定性的評價，因此應考慮從多指標或者多維度來評價中醫藥治療絕經后骨質疏松癥的臨床療效。

2.2.1 綜合療效評價的目的 中醫藥評價目標主要集中于患者整體狀態的評價，中醫師采用多種結局(實驗室指標或者癥狀)代替單一結局指標來診斷和評估患者，因此綜合療效評價方法應該引入到傳統中醫藥的療效評價中。雖然每一個結局能夠應用統計方法單獨評價，但是綜合考慮所有的結局是必要的，尤其是當研究者特別關注患者諸多指標綜合療效的改變時。

2.2.2 綜合療效評價的方法學探討 由于骨轉換周期緩慢，絕經后骨質疏松癥一般治療周期較長，臨床療效評價研究常常涉及到多個時點(如半年、1年、2年等)，屬于縱向數據時點。分析綜合療效的最早方法是對于不同結局建立一系列的多重比較試驗，最近幾年一些工作已完成［27－30］。但許多試驗要求良好的試驗設計，這在中醫藥臨床研究中是困難的，而最重要的問題是如何在療效評價模型中引入多結局指標。可使用一種潛變量去描述無法被觀測結局的情況，多指標結局即可作為潛在的變量，引入包含潛變量的線性混合模型來處理中醫藥療效評價研究中的縱向多指標結局的數據。從中醫藥理論和臨床角度來看，潛變量的方法是有意義的。例如，特殊的癥狀受到無法被直接觀察的相關證候所影響，癥狀是顯變量，而證候是相聯系的隱變量。在綜合療效評價中，單一指標結局是顯變量，而綜合療效則是潛變量。因此，臨床評價真正的指標應該是綜合療效的改變，其基礎是模型中潛在變量。Catalano和Ryan［31］描述了一種模型，對于成批連續的、二分類數據采用一種潛變量的方法。Sammel和Ryan［32］討論了潛變量模型，來分析多重連續性結果。此外，Roy和Lin擴大了對縱向數據的研究［33］，并且通過EM算法討論了無法忽略的中途退出與缺失協變量的特殊病例［34］。

3 討論

中醫藥治療絕經后骨質疏松癥的臨床療效評價對于明確中藥等干預措施的實際作用意義重大，測量出中醫干預效果的效應指標是基本思路。在單一評價的同時，我們也應研究PMOP多指標綜合評價，以期更全面、更客觀地評價治療效果;對于中醫復雜干預治療，如何運用統計方法對PMOP中醫復雜干預進行評價是臨床評價中值得重視與關注的問題。

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