兒童呼吸道合胞病毒感染

周淑新，梁劍虹 (編譯)

呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus，RSV)屬RNA病毒，可引起兒童呼吸道感染。北半球11～4月為高感染季節。2歲前，大多數兒童都曾感染過RSV。細支氣管炎屬下呼吸道感染，常為RSV所致。RSV感染診斷基于病史和查體。兒童典型癥狀為:咳嗽、鼻卡他、喘鳴。診斷無需做化驗室檢測及胸部X線片。嚴重并發細菌感染少見。RSV感染治療為支持性療法，尤其是保持水合和氧合療法。＜60 d及癥狀嚴重的兒童需住院治療。抗生素或皮質激素對細支氣管炎均無益。喘鳴兒童可做支氣管擴張劑試驗，除非瞬發反應良好，否則不應繼續使用。經常洗手及接觸隔離可防止RSV傳播。高感染季節，＜2歲兒童有患嚴重病的高風險，包括那些胎齡＜35周出生及有肺或心臟醫學情況的兒童，為用帕利珠單抗(palivizumab，RSV單克隆抗體)候選者，以預防 RSV感染［1］。

RSV導致兒童呼吸道感染。＜2歲兒童多見下呼吸道感染，而年長兒童及年輕成人易發生上呼吸道感染。細支氣管炎是＜2歲兒童最常見的下呼吸道感染，常因RSV所致。依照美國兒科學會細支氣管炎診斷和管理指南可減少不必要的檢查和治療干預［1］。

臨床主要建議［1］

注:RSV=呼吸道合胞病毒;A=意見一致，有良好的病人源證據;B=意見不一致，病人源證據有限;C=多數人的意見、病源性證據、實踐、專家意見或病例系列

1 病理生理學［1］

RSV為有包膜、非節段性、負股核糖核酸病毒，屬副粘液病毒科。大多數暴發常出現A和B兩種亞型。亞型A所致的疾病較重。每年流行優勢毒株有所變換，可以此來解釋頻發反復感染。潛伏期為2～8 d;病毒脫落3～8 d，雖然嬰幼兒可延長至4周。

RSV感染始于病毒在鼻咽部復制。病毒向肺內小氣道內層細小支氣管上皮組織擴散，1～3 d后發生下呼吸道感染。若發生下呼吸道感染，可引起水腫，黏液增多，最終導致這些上皮細胞壞死及再生。因而發生小氣道阻塞、空氣滯留、氣道阻力增加。

2 流行病學和自然史［1］

在北半球，RSV感染通常發生于11～4月，美國除了佛羅里達幾個地區，最早感染季節始于7月。基于人群評估，美國每年＜5歲兒童因感染RSV需做治療的人數達210萬。

各年齡段均可發生和再發RSV感染。2歲前，大多數兒童都曾有過RSV感染。既往感染并不能保護兒童免于再感染。兒童既往身體健康感染RSV具有自限性，對支持療法有反應。未做修復心臟病或慢性肺疾患兒童，患嚴重RSV感染風險增加。嚴重RSV感染風險因素［1］:慢性肺疾患 (如支氣管肺發育不良);現體質量＜5 kg;紫紺型先天性心臟病;免疫功能不全 (如重度聯合免疫缺陷癥);宮內暴露于煙草;社會經濟狀況差;神經肌肉病;早產兒 (胎齡＜35周)。＜3個月或早產兒 (胎齡＜35周)發生呼吸暫停或嚴重呼吸窘迫風險增加。幼小及高危兒童、嚴重癥狀者需住院治療。美國每年有9萬余人因RSV感染接受住院治療，與呼吸和心血管相關死亡約372例，有90%發生于＜1歲兒童。

3 預后［1］

大多數RSV感染兒童都可康復，不會進一步發生喘鳴。兒童細小支氣管炎出現喘鳴:≤5歲占40%;＞5歲占10%。尚不確定初發感染及喘鳴是否為哮喘初期臨床表現;還是細支氣管炎后喘鳴，繼而發生哮喘。關于繼發喘鳴的風險因素尚未得以澄清。

4 臨床表現［1－2］

RSV感染的臨床表現不同，視病人年齡及既往健康狀況而定。嬰兒及年歲小兒童主要為下呼吸道感染，如細支氣管炎或肺炎。這些兒童表現為:咳嗽 (98%)、發熱 (75%)、流涕、喘鳴 (65%～78%)、用力呼吸 (73% ～95%。注:用力呼吸定義:有心臟或肺疾患使病人控制通氣神經系統出現困難、深呼吸［2］)、有時表現為缺氧［1］。兒童病情較嚴重，出現呻吟、鼻翼扇動，因用力呼吸導致肋間凹陷。嬰幼兒感染RSV可發生呼吸暫停，不為呼吸窘迫的終末瀕死呼吸所致。相關研究正在進行中，尚不知確切機制。不過很清楚的是，出現與RSV感染有關呼吸暫停事件的兒童，大多數都有先存醫學問題。有研究發現，既往健康足月嬰兒呼吸暫停的發生率＜1%。年長兒童，典型上呼吸道癥狀為咳嗽、鼻卡他及流涕，也可出現結膜炎［1］。

對有些兒童預測疾病嚴重度既無必要也無幫助，病情加重或好轉都可立即做出決策。不過，胎齡至少35周出生的兒童，患中度病、存有患更嚴重病的相關因素需住院、收入ICU或不經預約隨時可復診的包括:年齡＜60 d、男性、呼吸頻率加快 (呼吸用力增加)，社會經濟條件差、經口進食不良。做治療決策時對這些因素尚未做出預期性評估。而這些變量的概念性規則有助于做臨床決策 (見圖1)［1］。

圖1 兒童感染呼吸道合胞病毒臨床決策規則

5 診斷性檢查［1］

RSV感染診斷基于病史及體檢。兒童細支氣管炎胸部X線片結果常為異常，充氣過度、肺不張和肺浸潤。通常，白細胞計數正常或略微升高。不過這些發現與疾病的嚴重性無關，也不應用于治療指導。因此不建議做胸部X線片檢查及化驗室檢測。有可用的快速抗原檢測，但也不建議做，因為其并不能改變病人的治療。不過，檢測有助于確定能將哪些收住院病人安排一起。

患細支氣管炎且發熱≥60 d的兒童，有并發嚴重細菌感染的低風險。這些病人通常無需做化驗室檢測。患細支氣管炎且發熱＜60 d的嬰兒常需收住院做全面的敗血癥檢查。然而，與單純發熱兒童相比，患細支氣管炎＜60 d兒童并發細菌感染風險減少。若＜60 d兒童并發細菌感染，源于尿路感染最常見。尚無指南涉及了明顯為病毒感染發熱嬰幼兒的管理。

6 治療［1，3－4］

RSV感染主要治療為支持療法。已經嘗試了多種療法包括:支氣管擴張劑、皮質激素、抗病毒藥、經鼻吸痰和解充血劑。不過這些療法無一種對癥狀或病程有明顯療效。主要管理策略是保持水合及氧合作用。細支氣管炎兒童可因呼吸困難和鼻分泌物導致呼吸速率加快、發熱和進食不良而繼發脫水。嚴重呼吸困難，呼吸率＞80次/min及喂養時明顯厭食者，需靜脈補液［1］。

細支氣管炎兒童，氧飽和度至少達90%。氧飽和度＜90%的兒童應給氧。細支氣管炎病人應定時監測脈沖血氧飽和度。通常沒必要常規連續做脈沖血氧飽和度監測，而之前連續給氧、曾發生過呼吸暫停或有潛在心肺情況的兒童，應做連續脈沖血氧飽和度監測。持續呼吸率最低達60次/min應住院治療［1］。

細支氣管炎治療不提倡常規用支氣管擴張劑。對喘鳴兒童，可嘗試支氣管擴張劑單試驗，僅在瞬發反應良好才繼續用藥。支氣管擴張劑可使50%的細支氣管炎兒童臨床癥狀得到改善。與沙丁胺醇相比，腎上腺素可使臨床反應略有增強。使鼻充血得到緩解，可為腎上腺素α－受體介導的血管收縮所致。通常僅在醫院做腎上腺素霧化治療，不加監測給藥的安全數據有限。若患兒對支氣管擴張劑有反應，可1次/4～6 h繼續用藥，直至呼吸窘迫改善。3%的高滲鹽水霧化吸入可減少住院時間 ［－0.9 d;CI(－1.5，－0.4)］及改善臨床嚴重度。不過，在急診科并未見此即刻獲益性［1］。

皮質激素 (口服和吸入)不作為治療細支氣管炎的常規用藥。它們既不能縮短病程也不能減少癥狀嚴重性。不過，它們對有哮喘史年長兒童有幫助。含800例患細支氣管炎嬰兒的試驗表明，吸入性腎上腺素和口服地塞米松聯合用可減少首發喘鳴嬰兒的住院率［地塞米松和腎上腺素聯合用17.1%對單用腎上腺素23.7%、單用地塞米松25.6%;相對風險=0.65;95%CI(0.45，0.95);P=0.02;防止1例住院，需治療人數=11］，但對腦及肺發育潛在風險可超過小獲益性［1］。

Plint等研究入選兒童:年齡6周～12個月，有與上呼吸感染相關首發喘鳴。參加研究兒童，有些已患單純細支氣管炎，而其他兒童已有過多次發作卻首次就診。喘鳴表型不同，治療反應也不同。當病毒誘發喘鳴頻繁發作，雖然兒童哮喘對吸入性和全身用皮質激素有反應，但還缺乏學齡前期對此反應的證據。若首發喘鳴伴嚴重呼吸窘迫，給治療帶來的困難更為凸顯。有報告，細支氣管炎病人用腎上腺素獲益期短而不持久。Plint等認為，對臨床結果，只有當腎上腺素與口服皮質激素聯合用才產生甚微效果，此治療不具有實際意義。年歲小兒童，需考慮高劑量用皮質激素對腦及肺發育影響［3］。Tschanz等［4］研究表明，老鼠出生后用糖皮質激素影響了肺泡形成，加速肺泡壁變薄，阻礙肺泡間隔生長。

RSV感染治療無需用抗生素，除非有并發細菌感染。雖然，＜60 d兒童尿路感染似乎最常見，但中耳炎是各年齡組中最常見的并發細菌感染，利巴韋林 (Ribavirin，Virazole)不作為常規用藥，對嚴重RSV感染免疫抑制兒童應保留用藥［1］。

經鼻吸痰可以緩解RSV感染癥狀;但過渡吸痰可加重鼻水腫和阻塞，最好喂奶前吸痰。以往，鼻黏膜充血消除劑和糖漿常用作緩解上呼吸道充血，盡管尚未獲得此類藥物有效證據。2008年1月美國食品和藥品管理局公布了1條警語，不贊成＜2歲兒童用非處方解充血藥［1］。

7 預防［1］

RSV非經飛沫吸入而主要經人際間或接觸污染物進行傳播。因而，可采取經常洗手和加強隔離措施預防RSV傳播。對住院病人，并未發現隔離衣、口罩或防護鏡的使用可減少傳播。預防RSV傳播，關鍵是保持雙手干凈。接觸病人及其周圍物品前、后要洗手。母親吸煙為RSV感染的風險因素。雖然許多病毒疾病都能從母乳喂養獲益，但對RSV感染獲益數據不一致。感染給全球帶來的負擔及高傳播性亮化了對疫苗的需求。

人源化單克隆抗體，帕利珠單抗 (palivizumab，Synagis)直接對抗RSV，適用于高危兒童，作為預防RSV感染措施。符合免疫接種3組兒童:(1)胎齡＜35周出生嬰兒，(2)有慢性肺疾患嬰兒，(3)血流動力學明顯異常先天性心臟病嬰兒 (見表1)。通常從11月1日起，帕利珠單抗5個每月1次肌內注射 (15 mg/kg)。有些兒童可減少注射次數，但決不能超過5次 (見表1)。預防主要獲益是減少了RSV相關住院率，已證實對死亡率無影響。不過，RSV感染的死亡率原本就低。

表1 無慢性肺疾患早產兒帕利珠單抗最大劑量數目［1］

后記:有研究采用直接熒光標記法對112例病毒性肺炎患兒進行呼吸道病毒檢測，共檢出病毒72例，其中RSV檢出率為75%(54例)。因此有必要了解RSV的病毒特性，病理生理學，流行病學及治療規則。RSV感染診斷主要依賴于病史及查體，無需做化驗室檢測和放射學檢查。年長兒童上呼吸道感染多見，而嬰幼兒更容易出現下呼吸道感染。若為早產或有并存病兒童，必要時需住院或收入ICU。對喘鳴兒童，可嘗試支氣管擴張劑單試驗，若瞬發反應良好才考慮繼續用藥。值得注意的是，有研究提出皮質激素會影響腦及肺發育。僅在合并細菌感染時才用抗生素。如何做好兒童RSV感染管理，其中合理用藥、預防接種、理性決策是重中之重。關于兒童合胞病毒感染，還有幾個問題尚未澄清。全科醫生不但要做好日常工作，還需做好科研，繼而推動我國全科醫學的發展。

1 Marin Dawson－Caswell，Herbert L.Muncie.Respiratory syncytial virus infection in children ［J］．American Family Physician，2011，83(2):141－146.published at http://www.aafp.org/afp/2011/0115/p141.html.

2 MediLexicon.Labored respiration［EB/OL］．published at http://www.medilexicon.com/medicaldictionary.php?t=77652.

3 Frey U，von Mutius E.The challenge of managing wheezing in infants［J］．N Engl Med，2009，360(20):2130 －2133.published at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe0902242.

4 Tschanz SA，Damke BM，Burri PH.Influence of postnatally administered glucocorticoids on rat lung growth ［J］．Biol Neonate，1995，68(4):229－245.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8580214.

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呼吸道合胞病毒是引起小兒病毒性肺炎最常見的病原，可引起間質性肺炎及毛細支氣管炎。合胞病毒感染的潛伏期為2～8 d，典型所見是單核細胞的間質浸潤。主要表現為肺泡間隔增寬和以單核細胞為主的間質滲出，其中包括淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞。多數患者X線檢查肺部有小片點狀陰影，約1/3的患兒有不同程度的肺氣腫。

合胞病毒感染極廣。母傳抗體不能完全地預防感染的發生，合胞病毒肺炎在出生后任何時候都可能發生。多見于3歲以下，1～6個月齡可見較重病例，男多于女。我國北方多見于冬春季，廣東則多見于春夏。由于抗體不能完全防止感染，合胞病毒的再感染極為常見。

合胞病毒感染要特別重視及時診斷和治療，注重隔離，努力防止繼發細菌或其他病毒感染。一般治療可參照支氣管肺炎治療，特別建議不要濫用抗生素。