參芪扶正注射液配合適形放療及同步化療治療小細胞肺癌腦轉移的臨床觀察

王海波，陳 紅，宋文廣，龐紅梅，劉秀艷，翟力軍，李國忠，楊照環，楊 宏

約50%的肺癌患者出現腦轉移，生存2年以上的小細胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)患者腦轉移率高達80%［1］。盡管人們一直在探索改善腦轉移癌的治療療效，但其預后仍非常差，30%～50%的死因為顱內病變未控與復發，50% ～70%為顱外病變未控復發和轉移［1］。腫瘤是多因素、多環節、多階段的復雜疾病，依靠單一方法并不能達到理想的抗腫瘤效果，因此多種治療聯合、針對腫瘤的不同特征進行治療已經成為腫瘤治療發展的一個趨勢。本研究觀察參芪扶正注射液配合放化療治療SCLC伴腦轉移癌的療效及不良反應，與不加中藥治療的對照組進行對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003年8月—2008年8月唐山工人醫院腫瘤科收治的SCLC伴腦轉移患者36例，年齡40～72歲，平均 (56.0±2.5)歲。全組患者均依據病理檢查結果明確診斷為SCLC，所有患者均有頭部強化MRI所示的可測量最大徑的病灶，腦轉移病灶最大直徑≤5 cm，病灶數目≤3個?？ㄊ瞎δ軤顟B (kps)評分≥60分。臨床表現:顱高壓27例，肢體活動障礙5例，癲癇發作1例，無癥狀3例;除腦轉移外尚有肺轉移10例，鎖骨上、頸部淋巴結轉移9例，骨轉移6例。治療前血常規、肝腎功能及心電圖均在正常范圍，無放化療禁忌證。將患者隨機分為觀察組19例和對照組17例。觀察組男12例，女7例;年齡40～59歲者6例，60～72歲者13例;體質指數 (BMI):＜18.5 kg/m23例，≥18.5 kg/m2、＜23 kg/m214例，≥23 kg/m22例。對照組男11例，女6例;年齡40～59歲者5例，60～72歲者12例;BMI:＜18.5 kg/m23例，≥18.5 kg/m2、＜23 kg/m213例，≥23 kg/m21例。兩組具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均先行放療同步EP方案化療，間隔3周后用EP方案 (依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注第1～4 d+順鉑30 mg靜脈滴注第1～4 d，28 d為一周期)化療2～6個周期。觀察組第1～21 d加用參芪扶正注射液，每日一次靜脈滴注250 ml，28 d為一周期，至少用藥2個周期以上。觀察組加用參芪扶正注射液2周期后，比較兩組近期療效及不良反應。

同步放化療方法:兩組患者頭部病灶前程均行普通二維放療，采用6 MV的X線，行全腦常規分割照射，每次2 Gy，每周5次，至總劑量 (total dose，DT)36～40 Gy或每次3 Gy，每周5次，至DT 30～36 Gy;后程縮野對腦轉移癌局部病灶行三維適形放療 (3D－CRT)，采用6 MV的X線，常規分割照射，每次2 Gy，每周5次，腦轉移癌局部病灶加量DT 10～24 Gy，至DT 50～54 Gy。頸部、鎖骨上淋巴結轉移的加照鎖骨上野，每次2 Gy，每周5次，至DT 50～66 Gy;骨轉移灶給予局部病灶常規放療，每次2 Gy，每周5次，至DT 36～40 Gy或每次3 Gy，每周5次，至DT 30～36 Gy;肺部病灶根據患者情況進行個體化治療。治療期間定期每周查1次血常規，每3周查1次肝腎功能及心電圖。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質量評定 以Karnofsky計分標準為依據，用參芪扶正注射液2周期后，以治療后較治療前評分增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，介于二者之間為穩定;有效為提高+穩定。

1.3.2 近期療效 全部患者分別在用參芪扶正注射液2周期后行頭部強化MRI及肺部CT檢查。按照實體瘤客觀療效評定標準 (RECIST)［2］進行評價，分為完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、穩定 (SD)和進展 (PD)，有效 (RR)為CR+PR。1.3.3 不良反應的評價 按世界衛生組織 (WHO)抗癌藥物毒副反應的分度標準和美國腫瘤放射治療協作組 (RTOG)急性放射損傷分級標準評價放化療不良反應［3］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，生存率比較采用Kaplan－Meier法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生活質量比較 觀察組經治療Karnofsky計分提高+穩定者占84.2%(16/19)、對照組占52.9%(9/17)，觀察組生活質量改善高于對照組，兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.2 兩組近期臨床療效比較 用參芪扶正注射液2周期后，觀察組近期臨床療效有效率為89.4%，高于對照組(82.3%)，但兩組相比較差異無統計學意義 (χ2=0.380，P＞0.05)，具體見表1。

表1 兩組近期客觀療效比較［n(%)］Table 1 Comparison of the short－term therapeutic effects between the two groups

2.3 生存率統計 隨訪時間截至2010年8月，隨訪時間3～24個月，1例失訪，按死亡計算隨訪率97.2%。觀察組和對照組中位生存時間分別為13個月和11個月，觀察組和對照組1、2年生存率分別是52.38%、42.11%和0.00%、0.00%，生存率的統計分析方法為Kaplan－Meier法，生存率經Log－Rank檢驗后所得χ2=1.0377，對應的P=0.3084。兩組的1、2年生存率差異無統計學意義。見圖1。

圖1 對照組和觀察組的生存曲線Figure 1 Survival curve of the observation group and the control group

2.4 兩組不良反應比較 兩組患者常見不良反應為白細胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐，肝腎功能損害多數患者能耐受，部分反應較重者經積極處理后能明顯改善，并能完成全程治療。兩組不良反應見表2。由表2可見，觀察組白細胞下降、血小板減少、惡心嘔吐等不良反應發生率低于對照組，兩組相比較差異有統計學意義 (P＜0.05)。

表2 兩組不良反應比較Table 2 Comparison of adverse effects of the two groups

3 討論

參芪扶正注射液是麗珠集團利民制藥廠研制的國家二類中藥新藥，其主要成分為黨參和黃芪。黨參為中國常用的傳統補益藥，具有補中益氣、健脾益肺之功效?，F代研究，黨參含多種糖類、酚類、甾醇、揮發油、黃芩素葡萄糖甙、皂甙及微量生物堿，具有增強免疫力、擴張血管、降壓、改善微循環、增強造血功能等作用，改善乏氧腫瘤細胞生化代謝狀態從而提高放射敏感性，此外對放化療引起的白細胞下降有提升作用。黃芪具有補氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌等功效?，F代研究，黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，有增強機體免疫功能的作用。其有改善微循環、增加供血供氧之功效，從而改善乏氧腫瘤細胞生化代謝狀態提高放射敏感性。

多年來，由于受血腦屏障理論的束縛，化療在腦轉移癌治療中的作用一直沒有得到確立，曾有學者觀察到全身化療對腦轉移也有與原發灶相似的療效，并推測腦轉移癌的血腦屏障可能有部分破壞［4］，但未見有更深入的研究。我科進行了腦轉移癌血腦屏障變化的免疫組化及超微結構研究，得出結論:腦轉移癌組織缺乏構成血腦屏障的神經膠質膜，血管內皮也非均一的緊密連接，所以腦轉移癌組織不存在完整的血腦屏障，因此可選擇不能通過血腦屏障的藥物治療腦轉移癌［5］。本研究選用對SCLC治療效果好且不能透過血腦屏障的藥物依托泊苷聯合順鉑對患者進行化療，達到較好的治療效果。

SCLC腦轉移癌全腦照射因正常腦組織耐受量的限制，病灶處有效劑量相對偏低，轉移灶控制時間短，易復發，導致腦轉移灶直接致死率高，這是造成全腦照射患者生存期較短的重要原因。3D－CRT可以在腫瘤靶區形成高劑量，而周邊劑量迅速下降，由于其劑量分布優勢，在有效消滅腫瘤組織時，正常腦組織得到有效保護。順鉑是細胞周期非特異性藥物，順鉑與射線作用于腫瘤細胞的不同亞群，同時能干擾細胞周期進程，使腫瘤細胞周期同步化，可使更多的G0期細胞進入增殖周期，有利于放射治療［6］。由于臨床很多患者不能耐受常規劑量與放療同步治療，所以使用小劑量順鉑增敏。已有實驗證明順鉑放射增敏對肺癌有效［7］，因此二者聯合能增強射線對腫瘤細胞的殺傷效應，可望提高腫瘤局部控制率。放療2～4周期間是腦轉移癌化療的最佳時機［8］，故本研究在患者放療2～4周這一腫瘤加速再增殖較快的階段，給予順鉑同步化療，取得了很好的治療效果?？梢哉J為放化療聯合中醫藥可克服放化療及中醫藥間缺陷，起到優勢互補、協同增敏的作用。

本研究采用多種不良反應小而耐受性好的方法進行有機結合，可以使患者安全度過治療難關，改善了SCLC腦轉移患者的生活質量、減輕了放化療的不良反應并且取得了很好的治療效果，值得臨床進一步推廣應用。

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5 王瑞林，宋文廣，付占昭，等.腦轉移癌血腦屏障變化的免疫組化及超微構研究［J］．中國腫瘤臨床，2004，31(17):979.

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7 廖小方，鄭勤紅，何慧娟，等.每日低劑量順鉑同步放療非小細胞肺癌臨床研究［J］．中華放射腫瘤學雜志，2006，15(3):232－233.

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