重組人表皮生長因子聯合含銀敷料治療中重度糖尿病足潰瘍的療效及安全性觀察

魏立民，孫素芬，宋光耀，陳樹春

糖尿病足是糖尿病最常見和最嚴重的慢性并發癥之一，WHO將糖尿病足定義為糖尿病患者由于合并神經病變及各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍形成和 (或)深部組織的破壞［1］。糖尿病足是糖尿病發展的一個嚴重階段，也是糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一，糖尿病患者的非創傷性截肢率是非糖尿病患者的5～50倍［2］，它嚴重威脅著糖尿病患者的健康。近年來通過控制血糖、抗感染、改善微循環、局部換藥、高壓氧等綜合治療，糖尿病足的截肢率明顯下降，但是仍有些創面愈合緩慢，甚至遷延不愈，需要不斷探索更加合理的治療方案。表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)可以刺激細胞趨化性，加速血管重建、細胞增生以及細胞外基質的形成，近來的研究表明EGF能促進皮膚的生長，加速傷口愈合［3］。含銀敷料主要用于預防傷口的感染，作為基礎治療有利于傷口的愈合［4］，現已廣泛應用于糖尿病足的輔助治療。本研究主要對照重組人表皮生長因子 (rh－EGF)聯合含銀敷料與單用含銀敷料及傳統治療方法對糖尿病足潰瘍的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年6月—2010年12月我院收治的45例2型糖尿病 (T2DM)并發足潰瘍患者，T2DM的診斷符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標準。糖尿病足分級參考Wagner分級。0級:有發生足潰瘍危險因素，但目前無潰瘍;Ⅰ級:表面潰瘍，臨床無感染;Ⅱ級:較深的感染，常合并軟組織炎，無膿腫或骨的感染;Ⅲ級:深度感染，伴有骨組織病變或膿腫;Ⅳ級:局限性壞疽 (趾、足跟或足背);Ⅴ級:全足壞疽。入選患者均符合以上Ⅱ級和Ⅲ級診斷標準。

按照隨機數字表法將患者隨機分為3組:對照組15例，治療組15例，聯合治療組15例。3組患者的性別、年齡、病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、潰瘍面積等基本資料間有均衡性 (見表1)。

表1 3組糖尿病足患者的一般資料比較Table 1 Baseline characteristics of patients in three groups

1.2 治療方法

1.2.1 全身治療 3組均給予糖尿病飲食、使用胰島素或口服降糖藥控制血糖至正常或接近正常范圍。靜脈使用改善循環的藥物;伴感染者根據藥敏試驗結果給予敏感抗生素治療;營養欠佳者給予清蛋白、血漿等支持治療。

1.2.2 局部處理 本研究入選病例為糖尿病足Ⅱ級、Ⅲ級患者，其創面均合并感染，手術清創逐次進行，清除壞死組織，避免清創過度，使感染加重。局部形成膿腔及竇道者及早切開引流。感染較重者進行細菌培養和藥敏試驗。聯合治療組:初期局部使用水凝膠和銀離子敷料清除黃色腐肉，控制和治療感染;后期傷口主要為紅色肉芽組織，先將rh－EGF(金因肽，2 000 U/ml，5 m l/支，深圳市華生元基因工程發展有限公司生產)噴灑于創面，再覆蓋銀離子敷料;有竇道者，將rh－EGF噴于銀敷料上，制成條狀填塞到傷口內，使rh－EGF與創面充分接觸以預防感染、促進上皮形成。依據創面情況每周換藥2～3次。治療組:局部使用水凝膠和含銀敷料 (商品名德濕銀，德國保赫曼股份公司生產)，每周換藥2～3次。對照組:采用常規方法換藥，即局部使用1‰雷弗奴爾+阿托品+甲硝唑合成溶液濕敷，每日換藥1次。

1.3 療效評定標準 隨訪患者8周，經過綜合治療及傷口局部護理后，皮膚顏色恢復，創面完全愈合為治愈;皮膚顏色改善，創面縮小30%以上為有效;傷口感染組織無明顯變化，創面縮小＜30%為無效。以治愈+有效計算總有效率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 11.5軟件進行統計檢驗。計量資料以 (x－±s)表示，多組間比較采用方差分析;率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療不同時間潰瘍愈合情況 治療后對患者進行隨訪觀察，如果足潰瘍不能在8周內愈合，則延長隨訪時間。發現聯合治療組患者足潰瘍愈合情況顯著 (見表2)。

表2 3組患者治療不同時間足潰瘍愈合情況比較 (例)Table 2 Healing effect of three groups after the treatment

2.2 治療不同時間足潰瘍面積的變化 以0周潰瘍面積為100%，觀察治療8周各組潰瘍面積變化情況。發現聯合治療組患者8周治療期內在隨訪期內潰瘍面積下降速度顯著快于其他兩組。

2.3 療效比較 治療后對照組、治療組、聯合治療組患者的有效率分別為46.7%、66.7%和86.7%，其中聯合治療組患者的有效率顯著高于其他兩組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表3)。

2.4 安全性觀察 在整個治療期間未觀察到使用含銀敷料及rh－EGF后全身性不良反應或局部皮膚的變態反應。

圖1 治療不同時間3組患者足潰瘍面積的變化Figure 1 Reduction of wound area by time

表3 治療8周后3組患者療效比較 (例)Table3 The curative effect of patients in three groups after 8 weeks treatment

3 討論

糖尿病足潰瘍的治療目的就是使潰瘍傷口盡快愈合。本研究結果表明:rh－EGF聯合含銀敷料治療糖尿病足潰瘍的愈合情況及有效率均明顯好于單用含銀敷料及傳統外科換藥治療。研究中還發現，使用EGF后深部傷口肉芽組織增生速度更快，其治療效果要明顯好于淺部傷口。EGF也具有很好的耐受性及安全性，本研究以及以往的研究均未發現嚴重的全身以及局部皮膚的不良反應。

通常糖尿病足潰瘍的形成是由于局部組織缺血、神經病變和感染3種因素共同作用的結果。糖尿病足底潰瘍的發生也與動態足底壓力異常增高明顯相關，常發生于受壓最大的部位。另外，糖尿病患者足部皮膚層膠原纖維和彈力纖維等的改變，使組織增厚、僵硬等可進一步引起關節活動受限。在這種情況下，患足受壓極易導致潰瘍的發生。

rh－EGF是通過一系列化學誘導直接調控細胞增殖的重要基因，從而啟動創面修復過程，對上皮細胞有強烈的促生長作用，人的表皮組織、真皮和皮膚血管的微循環都受到很好的調控，而且rh－EGF對創面有明顯趨向活性，可誘導炎性細胞向創面部位移動和改善創面微循環和組織營養狀態，從而達到快速促進創面愈合的目的;EGF還能夠刺激一些蛋白比如纖維結合素的產生以及增加傷口局部成纖維細胞的數量來促進皮膚的增生［3］。近來的離體及在體的研究均證實EGF能夠增加傷口局部的膠原水平，促進傷口的愈合［3，5］。研究認為應用EGF能夠使傷口愈合時間較對照組明顯縮短，并且具有劑量依賴性，對劑量的敏感說明糖尿病足潰瘍的愈合需要EGF持續的刺激作用［5］。

德濕銀等含銀離子敷料具有以下特性:(1)抗菌能力強，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等均具有良好的抑制作用;(2)有效作用時間長，含銀離子敷料在菌體失去活性后，銀離子又會從菌體中游離出來，重復進行殺菌活動，抗菌效果更持久;(3)病毒、致病菌對其不會產生耐藥性、抗藥性，因此病菌不會產生變異品種［6］;(4)安全性高，對身體無害，銀離子不經過體內代謝，機體不會產生不良反應，不會由于代謝過程而降低有效成分的作用，其次銀離子對環境也無污染［7］。本研究提示在傳統治療基礎上加用德濕銀治療效果好于傳統治療，德濕銀聯合EGF在抑制感染的同時還能刺激皮膚增生，其療效更佳。

本研究選擇的患者均為中重度糖尿病足潰瘍，需要注意的是在應用EGF治療時，仍需要精心的傷口處理，如徹底的清創、去除壞死骨以及控制感染，這些都對潰瘍的愈合有著重要的作用。清創的處理可以去除壞死組織，使傷口保持整潔與新鮮，進而使傷口與EGF更好的接觸。總之，糖尿病足潰瘍需要一個綜合的治療，縮短傷口的愈合時間能夠減輕患者的痛苦以及經濟負擔，rh－EGF聯合含銀敷料治療糖尿病足潰瘍方法簡便、療效顯著，安全性高，值得在臨床中推廣使用。

1 梁麗榮，譚巖，趙維彥，等.糖尿病足的病因分析及治療進展［J］．中國老年學雜志，2009，29(2):381－383.

2 Most RS，Sinnock P.The epidemiology of lower extremity amputations in diabetic individuals［J］．Diabetes Care，1983，6(1):87 －91.

3 Hoa LT，Tram TNQ，Hien VHM，etal．The efficacy and safety of epidermal growth factor in treatment of diabetic foot ulcers:the preliminary results［J］．IntWound J，2009，6(2):159－166.

4 Storm － Versloot MN，Vos CG，Ubbink DT，et al．Topical silver for preventing wound infection［J］．Cochrane Database Syst Rev，2010，17(3):CD006478.

5 Hong JP，Jung HD，Kim YW.Recombinant human epidermal growth factor(EGF)to enhance healing for diabetic foot ulcers［J］．Ann Plast Surg，2006，56(4):394－398.

6 馮麗麗.康惠爾銀離子敷料聯合清創膠對感染性傷口護理效果的觀察［J］．中國現代醫藥雜志，2009，11(5):124.

7 邱吉苗，謝翠華，李春榮.含銀離子敷料治療糖尿病足潰瘍50例［J］．廣東醫學，2007，28(3):472.