夜間酸突破與食管下段酸暴露的相互關系

樊力紅，王 紅，戴壽軍，李瑜元

部分十二指腸球部潰瘍 (duodenal ulcer，DU)患者在接受質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療過程中會出現夜間酸突破 (nocturnal acid break，NAB)現象，那么這部分患者夜間食管是否同樣也暴露于酸性環境呢?本研究就此問題進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007—2009年本院胃鏡室確診的DU活動期患者61例，年齡18～70歲。其中男37例，女24例;平均年齡 (52.2±16.1)歲。排除:反流性食管炎、胃潰瘍、胃癌、卓－艾氏綜合征患者;入選前2周內曾使用PPI及H2受體拮抗劑、促消化道動力藥者;心、肺、腎衰竭及肝功能損害者;需服用鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物者，需持續使用經肝藥酶CYP2C19代謝的藥物而不能停用者，如茶堿、苯妥英鈉、卡馬西平、華法令或地西泮等藥物。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后給予奧美拉唑片20 mg/次，2次/d，早、晚餐前15 min口服，持續5 d，期間停用其他藥物。

1.2.2 食管、胃內pH值監測 入選患者在連續用藥第5天采用便攜式24 h pH監測儀 (Digitrapper MKⅢ 瑞典CTD公司)進行24 h食管、胃內pH值監測。所有操作由同一醫師完成。患者均在給藥第5天晨8:00經鼻插入帶外部參考電極的pH導管，插入深度:一電極在食管下段括約肌以下10 cm，另一電極在食管下段。

具體操作:胃內電極，當pH下降至4以下持續2 min，再進管10～15 cm，確信電極在胃腔內后，持續監測其胃內pH值。食管下段電極，當pH下降至4以下持續2 min，再把pH導管拉出5 cm，持續監測食管下段pH值。兩電極導管定位后，在體外以鼻貼固定于鼻翼。于第6天晨8:00記錄完畢，拔除pH電極。數據由計算機Esophogram 5.7C2軟件進行分析。期間患者在插管后服早餐前用藥或靜脈推注第一次用藥，按早、中、晚三餐進食，禁酸性和堿性飲料，三餐之間除可飲水外，禁止再進食其他食物。要求受試者記錄吃藥、進食時間及臥位、立位時間，要求受試者在22:00前保持立或坐位，22:00后直至次晨8:00保持臥位。

1.3 監測指標 (1)24 h食管、胃內平均pH值。(2)夜間 (22:00～8:00)食管、胃內平均pH值。(3)24 h食管、胃內pH＜4時段所占時間百分比。 (4)夜間 (22:00～8:00)食管、胃內pH＜4時段所占時間百分比。 (5)NAB發生的起始時間及持續時間 (22:00～8:00胃內pH＜4持續60 min或以上定義為NAB)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 11.0統計軟件進行統計分析。食管與胃內夜間平均pH值、夜間pH＜4時段所占時間百分比的關系采用直線回歸方程進行分析。夜間食管下段平均 pH值以 (x－±s)表示，采用t檢驗;食管pH＜4時段所占時間百分比以平均秩和表示，采用非參數檢驗(Mann－Whitney Test)。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 夜間胃內pH值與食管下段pH值相互關系 (1)以夜間胃內平均pH值為自變量 (x)，以食管下段平均pH值為應變量 (y)，進行一元線性回歸分析，建立回歸方程為y=4.054+0.288x，回歸系數檢驗P＜0.001。(2)以夜間胃內pH＜4時段所占時間百分比為自變量 (x)，食管下段pH＜4時段所占時間百分比為應變量 (y)建立回歸方程，y=5.780+0.204x，回歸系數檢驗P＜0.001。可見，食管夜間平均pH值、pH＜4時段所占時間百分比隨胃內相應指標的變化而變化。2.2 根據食管、胃內pH值檢測結果，將患者分為NAB組 (22例)與非NAB組 (39例)，t檢驗結果顯示，兩組患者夜間食管下段平均pH值比較，差異有統計學意義 (P＜0.05);非參數檢驗結果顯示，兩組夜間食管下段pH＜4時段所占時間百分比比較，差異亦有統計學意義(P＜0.01，見表1)。

表1 NAB組與非NAB組夜間食管下段平均pH值及pH＜4時段所占時間百分比比較Table 1 Themean pH and the percentage of time for pH＜4 in the lower esophagus between the NAB group and non－NAB group

3 討論

隨著對NAB的逐漸認識，越來越多的人開始關注NAB與食管酸暴露的關系。NAB對于難治性胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease，GERD)、Barrett食管及食管動力異常的臨床意義尤為重要。Fouad等［1］發現 Barrett食管和伴有GERD的硬皮癥患者中，有50%在發生NAB時出現食管酸暴露;Katz等［2］對Barrett食管和食管動力異常［如食管體部遠端低于30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的高頻收縮］患者的研究顯示，出現NAB的人發生胃酸反流的概率是無NAB者的8倍。在Barrett食管患者中，即使2次/d的PPI治療也依然存在著大量的夜間酸反流，且其癥狀仍不能緩解［3］。由于NAB與胃食管反流在這類患者中常共存，因此會使這類患者PPI治療的癥狀緩解率和治愈率大打折扣。Adachi等［4］發現重度反流性食管炎患者的年齡要大于輕度的患者，都伴有食管黏膜的損傷，這樣一來其食管運動障礙就不只體現在食管下段，也存在于食管體部，導致酸清除能力明顯減弱，以致食管黏膜長期暴露在酸性環境中，這也是重度食管炎難以治愈的一個主要原因。對于這類患者的治療，控制和減少NAB是治療目標之一。

但是，NAB在健康人群與非糜爛性胃食管反流病 (non－erosive gastroesophageal reflux disease，NERD)患者中的臨床意義一直以來頗受爭議［5］。Ours等［6］對 9例健康人及13例NERD患者用PPI 2次/d或聯合H2受體拮抗劑的治療，發現59%～90%的個體發生NAB，但是所有的GERD患者卻獲得癥狀的緩解。Ours等認為NAB與食管下段的酸暴露并無相關關系，認為NAB是一種獨立的胃酸分泌現象，食管的酸控制與反流癥狀的緩解并不依賴于NAB的消除。既往有關胃內酸分泌與食管酸暴露關系的研究多以GERD、Barrett食管和食管動力異常患者為研究對象。在本研究中，研究對象是沒有鏡下食管炎，也沒有胃食管反流癥狀的DU患者。結果顯示，在接受PPI治療時發生NAB的DU患者夜間食管下段平均pH值較非NAB的DU患者顯著降低，夜間食管下段pH＜4時段所占時間百分比顯著高于非NAB的DU患者。究竟胃內酸度的變化是否可以直接影響食管下段的pH值?本研究結果顯示，胃內pH值與食管下段pH值相互關聯，也提示胃內酸度變化對食管下段酸暴露存在著直接的影響。眾所周知，DU患者胃內是處于高酸分泌狀態的，那么DU患者是否更容易出現胃食管酸反流呢?一直以來，肥胖、高脂飲食、腹壓增高被認為是GERD的高危因素，缺少DU患者GERD發病率的報道。正常人在餐后也有胃食管反流，這種生理性反流為時短暫，不損害食管黏膜。GERD的發病機制中，除了胃酸反流，還有多種因素的參與，如胃食管交界的解剖結構異常導致抗反流作用的削弱，食管體部的容量清除和唾液的化學清除作用不足，食管黏膜自身屏障作用受損，以及膽汁、十二指腸內容物反流等。因為本研究不是對照研究，所有檢測結果均是應用PPI治療過程中所得，沒有健康對照組，也因醫學倫理道德的限制沒有設立安慰劑組，并且未排除其他因素的影響。因而，不能妄下結論。根據本研究結果認為DU患者用PPI治療過程發生NAB時，夜間食管下段的酸暴露增加，且食管下段pH隨胃內pH同向變化。從本研究結果，可從兩方面進一步研究:(1)NAB發生時，是否存在食管下段括約肌的一過性松弛?發生一過性松弛的原因是否為胃腸激素水平的變化導致?這種食管下段酸暴露的增加是否對食管黏膜產生損害?(2)胃內高酸分泌狀態是否為GERD或NERD的病因之一?

1 Fouad YM，Katz PO，Castell DO.Oesophagealmotility defects associated with nocturnalgastro－oesoPhageal reflux on proton pump inhibitors ［J］．Aliment Pharmacol Ther，1999，13(11):1467－1471.

2 Katz PO，Anderson C，Khoury R.Gastrooeso phageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton pump inhibitors ［J］． Aliment Pharmacol Ther，1998，12(12):1231－1234.

3 Leite LP，Johnston BT，Barrett J，et al．Ineffective esophagealmotility(IEM):the primary finding in patientswith nonspecific esophageal motility disorder ［J］．Dig Dis Sci，1997，42(9):1859－1865.

4 Adachi K，Fujishiro H，Katsube T，et al．Predominant nocturnal acid reflux in patients with Los Angeles grade C and D reflux esophagitis ［J］．J Gastroenterol Hepatol，2001，16(11):1191－1196.

5 Rackoff A，Agrawal A，Hila A，et al．Histamine－2 receptor antagonistsat night improve gastroesophageal reflux disease symptoms for patientson proton pump inhibitor therapy ［J］．Dis Esophagus，2005，18(6):370 －373.

6 Ours TM，Fackler WK，Richter JE，et al．Nocturnal acid breakthrough:clinical significance and correlation with esophageal acid exposure ［J］．Am JGastroenterol，2003，98(3):545－550.