阿法骨化醇對2型糖尿病腎病患者微炎癥狀態的影響

徐 鵬，張 驊

糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管并發癥，已經成為糖尿病和終末期腎病的主要死亡原因之一。近年來，越來越多的研究表明微炎癥參與2型糖尿病 (T2DM)腎病的發生發展，改善患者的微炎癥狀態可以延緩糖尿病腎病的進展。本研究旨在觀察阿法骨化醇對T2DM腎病患者微炎癥狀態的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月—2010年1月在我科住院及門診治療的T2DM腎病患者70例，均符合1999年WHO關于糖尿病的診斷標準，按照Mogenson糖尿病腎病分期均為Ⅲ期糖尿病腎病，24 h尿清蛋白排泄率 (UAER)為20～200μg/min，或24 h尿清蛋白定量為30～300 mg，血清肌酐 (SCr)水平在正常范圍。入選標準:所有患者肝、腎功能正常，糖化血紅蛋白 (HbA1c)＜7.0%，無發熱、尿路感染，無明顯心功能不全，觀察前4周均無感染病史，無風濕、類風濕性關節炎病史，未使用糖皮質激素、他汀類藥物以及血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，或已經停止使用他汀類藥物以及ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑時間達4周以上。

將患者按照入院先后順序編碼，并按照隨機數字表分為對照組 (35例)和觀察組 (35例)。對照組患者中，男22例，女13例;年齡31～66歲，平均 (50.4±12.3)歲;糖尿病病程6～17年。觀察組患者中，男21例，女14例;年齡30～69歲，平均 (51.2±13.1)歲;糖尿病病程5～18年。另選取同期在我院體檢中心進行健康體檢者20例為正常組，其中男12例，女8例;平均年齡 (50.9±13.1)歲。

1.2 方法 對照組和觀察組患者均常規皮下注射諾和靈30R，早晚餐前使用，早餐前劑量為10～18 U，晚餐前6～14 U，必要時根據空腹及餐后血糖水平適當增減劑量，控制血糖在正常范圍［空腹血糖 (FBS)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L］，血壓均控制在125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下。對照組患者觀察期間不使用他汀類藥物、ACEI及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，使用鈣通道阻滯劑及其他類降壓藥物將血壓控制在正常范圍。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用阿法骨化醇片0.5μg/d(立慶，0.25μg/片，重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H10950135)。治療時間為12周。

1.3 觀察指標 分別在治療前及治療結束時測定患者血清超敏C反應蛋白 (hs－CRP)、白介素 (IL) －6、腫瘤壞死因子α(TNF) －α、清蛋白 (ALB)、前清蛋白 (PA)、SCr、FBS，以及24 h尿蛋白定量。受檢者均于清晨空腹采取上肢靜脈血，當日完成上述全部檢測。ALB、PA、FBS、SCr采用全自動生化分析儀檢測。24 h尿蛋白定量采用磺基水楊酸法檢測。血清hs－CRP采用免疫散射比濁法檢測。IL－6和TNF－α采用免疫化學發光分析法檢測，試劑均由邁新免疫生物技術公司提供，并嚴格按試劑盒詳細說明操作。

此外，觀察治療期間有無嚴重不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS 14.0軟件進行統計分析，計量資料以 (x－±s)表示，各組資料經方差齊性檢驗后行單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者血清SCr、FBS、24 h尿蛋白以及營養學指標的變化 行方差齊性檢驗3組內各檢測指標總體方差為齊性。治療前對照組和觀察組患者的FBS、PA水平及UAER與正常組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05)。治療后兩組患者FBS、SCr、ALB水平與治療前比較差異無統計學意義 (P＞0.05);對照組患者UAER及PA水平與治療前比較，差異亦無統計學意義 (P＞0.05);觀察組經阿法骨化醇治療后UAER較治療前顯著降低，PA水平較治療前顯著升高，差異均有統計學意義 (P＜0.05)。治療后觀察組患者UAER及PA水平與對照組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 各組患者血清炎癥標志物的變化 行方差齊性檢驗3組內各檢測指標總體方差為齊性。治療前T2DM腎病 (觀察者、對照組)患者血清hs－CRP、IL－6和TNF－α水平均顯著高于正常組，差異有統計學意義 (P＜0.05)。治療后僅觀察組患者血清hs－CRP、IL－6和TNF－α水平較治療前顯著下降(P＜0.05)，而對照組與治療前比較無顯著差異 (P＞0.05)。且治療后觀察組患者3個指標較對照組顯著降低，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.3 不良反應 70例T2DM腎病患者觀察期間未出現嚴重不良反應，無一例退出研究。

表1 各組受檢者治療前后各觀察指標比較 (x－±s)Table 1 The comparison of all the indexes among three groups before and after treatment

3 討論

微炎癥狀態是指患者沒有全身或局部顯性的臨床感染征象，但是存在低水平、持續的炎癥狀態，表現為全身循環中炎性蛋白、炎癥性細胞因子輕度升高，其實質是免疫性炎癥［1］。近年來越來越多的研究表明T2DM是一種先天性免疫和低度慢性炎癥性疾病［2－5］。患者正性炎癥時相蛋白升高而負性炎癥時相蛋白降低時，需要考慮存在微炎癥狀態。其中，正性炎癥時相蛋白包括hs－CRP、IL－6、TNF－α、纖維蛋白原、鐵蛋白等;負性炎癥時相蛋白包括ALB、PA、轉鐵蛋白、瘦素等。本研究表明，T2DM患者血清hs－CRP、IL－6和TNF－α水平較健康者明顯升高，與 Hu等［3］、Navarro等［4］研究結果一直，提示以上指標可以預測發生糖尿病的風險;另外，本研究中T2DM腎病患者PA顯著低于正常者，說明T2DM腎病患者存在微炎癥狀態。

阿法骨化醇口服后，由腸道迅速被吸收到血液中，受肝臟微粒體的25羥化酶的作用，側鏈的第25位被羥化，成為有活性的物質——1α，25－ (OH)2D3。維生素D不僅可以調節體內鈣磷代謝紊亂，還能通過多種機制發揮對腎臟的保護作用，如:抑制系膜細胞及足細胞增殖，減少足細胞丟失以及肥大，通過抑制腎素生成，下調腎素－血管緊張素系統，降低慢性腎臟疾病蛋白尿等［6］。Fishbane等［7］研究發現，使用帕立骨化醇1μg/d治療慢性腎臟病患者，6個月后患者的尿蛋白排泄較安慰劑組明顯下降。這與本研究結果一致，即應用阿法骨化醇后，患者的hs－CRP、IL－6、TNF－α水平較常規藥物治療者顯著降低。國外研究顯示，抗原提呈細胞、激活的淋巴細胞和樹突狀細胞均表達維生素D受體 (vitamin D receptor，VDR)，1，25－(OH)2D3通過VDR的介導，作用于樹突狀細胞和T細胞，抑制致病性效應T細胞，誘導調節性T細胞，從而調控機體的免疫反應［8］。Fishbane等［7］也發現維生素D治療慢性腎臟病患者，可抑制T細胞的增殖與活化，減少細胞因子 (IL－2、γ干擾素、TNF－α)及轉化生長因子 (TGF) －β的產生，抑制粒細胞巨噬細胞集落刺激因子及樹突狀細胞的生長，提示1，25－(OH)2D3可以減輕慢性腎臟病患者的慢性微炎癥狀態。

綜上所述，T2DM腎病患者存在微炎癥狀態，阿法骨化醇可顯著降低T2DM腎病患者的蛋白尿，改善營養狀態，其機制可能與改善患者的微炎癥狀態有關，但其長期療效及具體作用機制還有待更進一步探討。

1 Kaysen GA.Themicroinflammatory state in uremia:causesand potential consequences［J］．J Am Soc Nephrol，2001，12(7):1549 －1557.

2 Crook M.Type 2 diabetesmellitus:a disease of the innate immune system?An update［J］．DiabetMed，2004，21(3):203－207.

3 Hu FB，Meigs JB，Li TY，et al.Inflammatorymarkers and risk of developing type 2 diabetes in women ［J］．Diabetes，2004，53(3):693－700.

4 Navarro JF，Mora C.Role of inflammation in diabetic complications［J］．Nephrol Dial Transplant，2005，20(12):2601 －2604.

5 Kolb H，Mandrup－Poulsen T.An immune origin of type 2 diabetes?［J］．Diabetologia，2005，48(6):1038－1050.

6 Tian J，Liu Y，Williams L A，et al.Potential role of active vitamin D in retarding the progression of chronic kidney disease［J］．NephrolDial Transplant，2007，22(2):321 －328.

7 Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.Oral paricalcitol in the treatment of patientswith CKD and proteinuria:a randomized trial［J］．Am JKidney Dis，2009，54(4):647 －652.

8 Adorini L，Giarratana N，Penna G.Pharmacological induction of tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells ［J］．Semin Immunol，2004，16(2):127－134.