人乳頭瘤病毒疫苗對宮頸癌預防作用的Meta分析

齊青萍，羅小婉，甘玉杰，熊小英

宮頸癌 (cervical cancer)是全球僅次于乳腺癌發生率的婦女惡性腫瘤，全球每年有數十萬人死于宮頸癌［1］。人乳頭瘤病毒的感染與宮頸癌的發生直接相關，70%的宮頸癌由高危型人乳頭瘤病毒16，18導致［2］。本研究采用循證醫學的方法對預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗與降低女性宮頸癌發生危險的關系進行了定量評價，以期為臨床工作提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索Medline、EMBASE、CENTRAL(the Cochrane Central Register of Controlledtrials)、中國生物醫學文獻數據庫系統 (CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)及萬方數據庫等，收集國內外公開發表的關于人乳頭瘤病毒疫苗對宮頸癌預防作用的隨機對照研究 (RCT)，檢索語種為英語和漢語。以“cancer of the cervix/uterine cervix cancer/cervical Intraepithelial Neoplasia［MeSH］ /cancer of the cervix/uterine cervix cancer/cervical Intraepithelial Neoplasia［text］ AND Papillomavirus［MeSH］ /Papillomavirus［text］AND RCT/Randomized controled trials” 檢 索 Medline、EMBASE、CENTRAL等英文數據庫;以“宮頸癌/宮頸上皮內瘤變AND人乳頭瘤病毒樣AND疫苗”檢索CBM、CNKI、萬方數據庫等中文數據庫。為盡量避免漏查文獻，對入選文獻的參考文獻進行二次檢索，相關綜述、會議、摘要文章均被檢索以發現可能合格的文獻。

1.2 納入文獻的篩選標準

1.2.1 納入標準 (1)研究設計:隨機對照試驗，無論是否采用盲法;(2)研究對象:成年女性;(3)干預措施:預防接種人乳頭瘤病毒疫苗;(4)結局指標:宮頸上皮內瘤樣變和宮頸癌的相對危險度 (RR)。

1.2.2 排除標準 (1)根據Cochrane手冊提供的臨床隨機對照試驗質量評價標準去除質量較差的文獻。(2)回顧性研究等非隨機對照研究。(3)研究對象及干預措施不符合入選標準。(4)未提供足夠的資料用以計算RR。符合以上任意一條者均予以排除。

1.3 納入研究質量評價 按照“Cochrane手冊提供的臨床隨機對照試驗質量評價標準” “(http://www.cochrane.org/search/site/handbook)”對每一篇入選文獻的質量進行量化評價。對于Cochrane手冊中的隨機化、隱蔽分組、盲法、意向性分析、干預措施的標準、結果的描述進行了評價。對于每一條標準，如果入選文獻中明確滿足則為“Yes”;含糊不清則為“Unclear”;如果某條標準未提及則為“No”。對每一篇文獻的質量評價采取雙人平行評價的方法，如果入選文獻中明確滿足 (Yes)為2分，含糊不清或部分滿足 (Unclear)為1分，未提及者 (No)為0分，并以百分數計算 (0～100%)。

1.4 資料提取 采用雙人平行摘錄方法，由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文以最終確定是否符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入文獻的結果，對有分歧而難以確定是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。提取內容包括:(1)一般資料:題目、作者姓名、發表日期、文獻來源;(2)研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施;(3)結局指標:宮頸上皮內瘤樣變和宮頸癌發生的相對危險度。

1.5 統計學方法 閱讀文獻、整理數據、建立數據庫并核校數據，對數據進行定量合成。該系統評價采用宮頸上皮內瘤樣變和宮頸癌發生率的RR為效應指標，并以95%可信區間(95%CI)表示，雙側P＜0.05為有統計學意義。統計學異質性采用Q統計量的I2檢驗來分析，雙側P＞0.05為各研究間不存在明顯的異質性，采用固定效應模型 (fixed effectmodel)合并數據;如果各研究間存在明顯的異質性 (P＜0.05)，分析其異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床或方法學異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型 (random effect model)合并數據。如果各研究間異質性過大則不適合定量合成數據轉而采用描述性分析。采用漏斗圖對發表偏倚進行直觀檢測。應用Stata 11.0統計軟件進行統計學分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻527篇，閱讀標題、摘要，排除不符合要求文獻491篇，后閱讀全文排除文獻29篇，最終納入分析文獻7篇［2－8］，共41 572例受試者，其中接種疫苗組20 769例，對照組20 803例。Cochrane手冊中的6條標準，7篇文獻的平均得分為68.7%。對每篇文獻的質量評價采取雙人平行評價的方法。

2.2 各獨立研究結果的異質性檢驗 納入研究的7篇文獻以預防性接種疫苗組受試者宮頸上皮內瘤樣變或宮頸癌發生的RR為效應指標，采用Q統計量的I2檢驗進行異質性檢驗 (I2=72.1%，P=0.003;I2=73.8%，P=0.002;見圖1)，認為各獨立研究結果之間存在統計學異質性，合并分析均采用隨機效應模型。

2.3 數據定量合成 納入研究的7篇文獻均提供了較為完整的資料 (見表1)，共41 572例受試者，接種疫苗組20 769例，對照組20 803例，隨訪期間共410例發生宮頸癌。預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗可以使宮頸上皮內瘤變的發生率降低95% 〔RR=0.15，95%CI(0.06，0.38)，Z=4.00，P=0.000〕;使Ⅱ/Ⅲ級宮頸上皮內瘤變、原位癌的發生率降低67% 〔RR=0.33，95%CI(0.19，0.59)，Z=3.76，P=0.000，見圖1〕。

2.4 發表性偏倚的識別及敏感性分析 應用統計軟件Stata 11.0繪制倒漏斗圖用以檢測發表偏倚，圖中各點沿中間垂直線分布，均位于預計95%CI內，說明不存在明顯的發表偏倚;對納入研究的7篇文獻進行敏感性分析，剔除任意一篇文獻后RR均位于0.06～0.70和0.03～0.46，均不包括1在內，剔除前后未發生明顯變化，結論的性質沒有發生改變。

圖1 人乳頭瘤病毒疫苗預防宮頸癌的森林圖Figure 1 Forest plot of prophylactic vaccination on the prevention of cervical cancer

表1 納入研究的基本特征Table 1 The characteristics of included studies

3 討論

宮頸癌居女性惡性腫瘤發病率和病死率的第2位，每年有數十萬的新發患者［1］。研究發現約90%的宮頸癌患者中可檢測到人乳頭瘤病毒［9－10］，因此人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌密切相關。在過去50年內，利用巴氏涂片行宮頸癌普查，降低了發達國家宮頸癌的發病率和病死率，但尚不能從根本上阻止人乳頭瘤病毒感染［11］。在許多發展中國家和地區，由于經濟和衛生資源的制約，很難開展有組織的篩查活動。因此預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗為控制人類人乳頭瘤病毒感染提供了重要的手段。

本研究結果顯示，預防性接種人乳頭瘤病毒疫苗可以使宮頸上皮內瘤樣變的發生率降低95% 〔RR=0.15，95%CI(0.06，0.38)，Z=4.00，P=0.000〕;使Ⅱ/Ⅲ級宮頸上皮內瘤樣變、原位癌的發生率降低67% 〔RR=0.33，95%CI(0.19，0.59)，Z=3.76，P=0.000〕。本研究共納入7篇英文文獻，質量相對較高，根據Cochrane手冊中的6條標準，7篇文獻的平均得分為68.7%，且均為臨床隨機對照試驗，從而避免了各種偏倚的發生。對納入研究的7篇文獻進行敏感性分析，剔除任意一篇文獻后RR均位于0.06～0.70和0.03～0.46，均不包括1在內，剔除前后未發生明顯變化，結論的性質沒有發生改變。對于發表偏倚的評估應用統計軟件Stata 11.0繪制倒漏斗圖用以檢測發表偏倚，圖中各點沿中間垂直線分布，均位于預計95%CI內，認為該項Meta分析不存在明顯的發表偏倚。以此，該Meta分析的原始數據較為真實可靠;各研究人群的基線可比性好，無明顯的臨床異質性;7項試驗均為隨機對照試驗，避免了選擇性偏倚;因此，該研究的結論應較為穩定可靠。但由于各研究在疫苗劑型、接種方式、接種劑量、生產廠家等方面存在一定的差異，這種差異可能是臨床異質性的一個重要來源，它對于結論的穩定性會產生一定的影響。

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