不同劑量辛伐他汀對慢性缺血性心臟病合并陣發(fā)性心房纖顫C反應(yīng)蛋白及心電圖的影響研究

羅廷福，文瓊秀，游建林，龔武田

心房纖顫 (簡稱房顫)有較高的發(fā)病率、致殘率和病死率，對社會健康構(gòu)成了很大的威脅。房顫易引起腦卒中或體循環(huán)栓塞以及心力衰竭，且隨年齡增加危險性也增加，如何預(yù)防房顫成為國內(nèi)外學(xué)者研究熱點。近年來，盡管房顫的導(dǎo)管射頻消融和外科治療均取得了較快的進展，但方法還遠未臻完善，藥物治療仍然是目前房顫治療的基石。近年來，他汀類藥物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有預(yù)防房顫發(fā)生和減少陣發(fā)性房顫發(fā)生的作用。本研究通過觀察不同劑量的辛伐他汀對慢性缺血性心臟病合并陣發(fā)性房顫病人竇性節(jié)律的維持作用的影響的同時，對C反應(yīng)蛋白、心電圖的影響，探討他汀類藥物對房顫預(yù)防及治療的影響和機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月—2010年10月在我院收治住院的慢性缺血性心臟病合并陣發(fā)性房顫患者，均行體格檢查、胸部X線片、心電圖、動態(tài)心電圖檢查。所有患者均符合下列3條入選標(biāo)準(zhǔn)且不包含任何1條排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn):全部患者均符合1979年國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［1］。(2)陣發(fā)性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn):房顫反復(fù)發(fā)作，每月至少1次，每次發(fā)作持續(xù)時間最短不小于30min，最長不超過7d，且能自行轉(zhuǎn)復(fù)，房顫均經(jīng)心電圖或動態(tài)心電圖證實。 (3)心功能 (NYHA分級)≤III級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)可逆因素造成的房顫:包括近期 (2個月內(nèi))急性心肌梗死、急性心肌炎、電解質(zhì)紊亂、未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進以及由于電生理檢查或心胸外科手術(shù)等引起的房顫。(2)左心房內(nèi)徑 (LAD)≥55mm;Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯;病態(tài)竇房結(jié)綜合征;高血壓;血脂異常;慢性肺部疾病;肝腎功能不全;惡性腫瘤等。

76例陣發(fā)性房顫患者中，男42例，女34例，年齡52～87歲，病史2d～3年。有12例服用抗心律失常藥 (胺碘酮、普羅帕酮)，服藥病人連續(xù)用藥時間均未超過30d，停用抗心律失常藥物2周后進入試驗，無他汀類藥物禁忌證。將76例病人隨機分為空白對照組 (未服辛伐他汀)(n=19)、辛伐他汀10mg/d組 (n=19)和辛伐他汀20mg/d組 (n=19)辛伐他汀30mg/d組 (n=19)。4組患者的性別、年齡、LDL－C、HDL－C、房顫病程、LAD、左心室射血分?jǐn)?shù)、收縮壓、舒張壓等指標(biāo)具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有病人陣發(fā)性房顫自行轉(zhuǎn)復(fù)后，給予慢性缺血性心臟病常規(guī)治療藥物的基礎(chǔ)上，不同劑量辛伐他汀組病人分別給予辛伐他汀 (杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))10mg/d、20mg/d、30mg/d晚間頓服;對照組則未給予辛伐他汀。總療程24周。進入試驗的病人每2周電話隨訪1次，每4周門診隨訪1次，期間如病人出現(xiàn)心悸、胸悶、頭暈等癥狀則立即與醫(yī)生聯(lián)系，并做心電圖、動態(tài)心電圖檢查，了解治療后心房纖顫復(fù)發(fā)或竇性心律的維持情況。門診隨訪時復(fù)查心電圖，測定血電解質(zhì)，觀察不良反應(yīng)。

1.2.2 所有患者進入試驗時均抽血檢測C反應(yīng)蛋白及血脂，每四周門診隨訪時檢測血清C反應(yīng)蛋白。抽取晨起空腹條件肘靜脈血5ml，以0.129moL/L枸櫞酸鈉1:9抗凝，3000r/min離心10min，收集上清液，冷凍保存，待測。其中超敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)測試方法為免疫比濁法，測試范圍0～10.0mg/L，試劑為芬蘭Orion診斷公司產(chǎn)品。

1.2.3 所有入選患者分別在服藥前和治療第24周時記錄心電圖變化，記錄心電圖時所有病例都是竇性心律，無任何心律失常發(fā)生，在安靜平臥位下記錄12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，紙速50mm/s，增益1mV/cm，取基線平穩(wěn)、圖形清晰的心動周期，測量P波最大時限 (P wave maximum time，Pmax)及P波最小時限 (Pwaveminimum time，Pmin)，每次測量導(dǎo)聯(lián)數(shù)不少于8個，每個導(dǎo)聯(lián)測量3個P波，取平均值作為該導(dǎo)聯(lián)的P波持續(xù)時間，并記錄P波離散度 (Pwave dispersion，Pd)(Pd=Pmax－Pmin)。

1.3 觀察指標(biāo) 24周內(nèi)心房纖顫復(fù)發(fā)的病例數(shù)及次數(shù)，并觀察高敏C反應(yīng)蛋白、P波離散度、P波最長時限、血脂等在治療前后的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進行處理，計量資料以(±s)表示，采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂變化的比較 治療24周后，與治療前比較，不同劑量的辛伐他汀組，LDL－C水平有下降且有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，且LDL－C下降幅度與服用辛伐他汀的劑量呈正相關(guān)，但是，不同劑量的辛伐他汀組治療后的HDL－C水平與治療前比較，僅在30mg/d的辛伐他汀組，HDL－C具有統(tǒng)計學(xué)意義上的升高 (P＜0.05，見表1)。提示辛伐他汀降低LDL－C作用明顯，而升高HDL－C的作用較弱。

2.2 治療后竇性心律維持率 不同劑量的辛伐他汀組維持竇性心律的病例數(shù)在治療24周時明顯高于對照組 (P＜0.05)。且隨著辛伐他汀劑量的遞增，竇性心律的維持例數(shù)也相應(yīng)的遞增。同時，隨著辛伐他汀劑量的增加，房顫的發(fā)生次數(shù)也在相應(yīng)地減少 (見表2)。

2.3 心電圖指標(biāo)的變化 24周時不同劑量的辛伐他汀組與治療前比較，P波離散度、P波最長時間明顯減小 (P＜0.05)，但治療后不同劑量的辛伐他汀組的P波離散度、P波最長時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而對照組在治療前后，上述指標(biāo)無明顯變化 (見表1)。提示辛伐他汀有減少P波離散度、P波最長時間的作用。

2.4 高敏C反應(yīng)蛋白的變化 24周時不同劑量辛伐他汀組與治療前比較，高敏C反應(yīng)蛋白的表達明顯降低 (P＜0.05)，且與辛伐他汀劑量呈負相關(guān)。而對照組在治療前后，高敏C反應(yīng)蛋白的表達無明顯變化。提示辛伐他汀有降低C反應(yīng)蛋白的作用，具隨著劑量的增加，降低C反應(yīng)蛋白的作用相應(yīng)增加。

表1 各組治療前后hs－CRP、Pmax、Pd、LDL－C、HDL－C變化比較(±s)Table1 Comparison of hs－CRP，Pmax，Pd，LDL－C，HDL－C in four groups

表1 各組治療前后hs－CRP、Pmax、Pd、LDL－C、HDL－C變化比較(±s)Table1 Comparison of hs－CRP，Pmax，Pd，LDL－C，HDL－C in four groups

hs－CRP(mg/L)Pmax(ms)Pd(ms)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)19±0.17治療后 3.14±0.15 119.3±12.7 45.3±7.2 2.37±0.19 1.18±0.19辛伐他汀10mg/d組 治療前 3.20±0.14 125.6±13.3 50.3±10.5 2.38±0.18 1.21±0.17治療后 1.76±0.08 108.1±11.7 40.7±6.8 1.94±0.16 1.26±0.21辛伐他汀20mg/d組 治療前 3.19±0.20 125.9±13.4 50.4±8.3 2.35±0.24 1.17±0.19治療后 1.25±0.09 105.4±12.3 39.3±6.9 1.87±0.19 1.29±0.23辛伐他汀30mg/d組 治療前 3.24±0.18 124.9±13.2 51.2±9.1 2.43±0.21 1.19±0.21治療后 1.08±0.06 103.2±12.6 37.5±6.7 1.79±0.17 1.3對照組 治療前 3.22±0.13 125.2±13.1 50.6±10.1 2.41±0.16 1.2±0.24

表2 治療后各組陣發(fā)性房顫再發(fā)的比較〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical effect in four groups

3 討論

他汀類藥物又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A(hydroxy－3－methylglutaryl coenzyme A，HMG－CoA)還原酶抑制劑，其阻滯膽固醇合成、治療高膽固醇血癥的作用已被臨床廣泛應(yīng)用，近年來隨著一系列大規(guī)模隨機臨床試驗的揭曉，他汀類藥物的非降脂作用逐漸被認識，其中抗心律失常作用更是備受關(guān)注。

近年多項研究證實，他汀類藥物能夠顯著降低具有某些特定臨床特征的房顫的發(fā)生率，如Dernellis等［2］研究了80例陣發(fā)性房顫患者，40例給予安慰劑 (安慰劑組)，40例給予阿伐他汀 (治療組)，隨訪4～6個月，結(jié)果顯示:治療組陣發(fā)性房顫的發(fā)生次數(shù)明顯小于安慰劑組，治療組有26例(65%)沒有發(fā)生房顫，而安慰機組僅有4例 (10%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究結(jié)果提示給予阿伐他汀治療能明顯減少陣發(fā)性房顫的發(fā)生。Young－Xu等［3］對449例穩(wěn)冠心病患者平均隨訪了5年，其中59%的患者服用了他汀類藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)52例患者在隨訪期間發(fā)生了房顫，使用他汀組較未使用組發(fā)生房顫的風(fēng)險顯著降低〔優(yōu)勢比 (0R)0.48，95%CI 0.28～0.833〕，經(jīng)校正年齡、高血壓、左心室收縮功能、心力衰竭、急性缺血事件、基線膽固醇水平、膽固醇水平變化等影響因素后，此顯著性仍然存在 〔(OR)0.37，95%CI0.18～0.76〕。由此看來他汀類藥物可能有預(yù)防慢性穩(wěn)定型冠心病患者房顫發(fā)生的作用。我們的研究也表明，對缺血性心臟病合并陣發(fā)性房顫病人，辛伐他汀可以減少陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)次數(shù)，增加竇性心律的維持率，同時，該作用效果與辛伐他汀的劑量呈明顯相關(guān)關(guān)系。

他汀類藥物對房顫的預(yù)防作用可能涉及很多機制，如抗氧化、抗纖維化、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，從而消除心律失常產(chǎn)生的基礎(chǔ);改善自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，以及抑制內(nèi)皮素的產(chǎn)生等機制有關(guān)［4］。但確切機制目前尚不明確。

目前有研究認為他汀類藥物可以抑制細胞致炎，通過減低急性期蛋白如白介素－6(IL－6)及C反應(yīng)蛋白 (CRP)水平，抑制補體系統(tǒng)，抗氧化，增加內(nèi)皮細胞一氧化氮 (NO)釋放，減少中性粒細胞與內(nèi)皮細胞相互作用等抗炎機制，抑制心肌細胞的變性和纖維化，從而抑制房顫引發(fā)的心房重構(gòu)。Kumagai等［5］將20只狗隨機分為阿托伐他汀組和對照組，建立無菌性心包炎致心律失常模型，阿托伐他汀組術(shù)前1周開始服用阿托伐他汀〔2mg/(kg·d)〕至研究結(jié)束，對照組未予他汀類藥物干預(yù)，術(shù)前及術(shù)后2d分別測兩組血清CRP水平、房顫持續(xù)時間、心房有效不應(yīng)期 (AERP)及房內(nèi)傳導(dǎo)時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前兩組各項參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而術(shù)后2d阿托伐他汀組較對照組CRP水平顯著降低 〔(0.76±0.05)mg/L VS(1.17±0.13)mg/L，P=0.01〕，房顫持續(xù)時間顯著縮短 〔(177±57)s VS(534±189)s，P＜0.01〕，AERP明顯延長 〔(138±6)ms VS(130±6)ms，P＜0.01〕，房內(nèi)傳導(dǎo)時間明顯縮短 〔(46±30)ms VS(51±5)ms，P＜0.01〕。提示阿伐他汀可能通過抑制炎癥預(yù)防房顫的發(fā)生。Shiroshita－Takeshita等［6］將房性心動過速 (400次/min)的狗分別給予辛伐他汀、維生素C、復(fù)合維生素CE治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C組和復(fù)合維生素CE組的心房有效不應(yīng)期縮短，房顫的發(fā)展無變化，但是辛伐他汀組的房顫持續(xù)時間縮短和有效不應(yīng)期延長，提示他汀類可能通過抗炎作用抑制房顫引發(fā)的心房重構(gòu)而削弱房顫的進展。臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，阿伐他汀治療組高敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)在電復(fù)律之后48h下降明顯 〔(0.282±0.146)mg/L VS(0.256士0.13)mg/L，P=0.02〕，但在未用他汀的對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 〔(0.28±0.08)mg/L VS(0.27±0.06)mg/L，P=0.09〕，提示他汀類藥物減少房顫的發(fā)生可能與其抗炎作用有關(guān)［7］。我們的研究也表明，辛伐他汀同樣具有降低C反應(yīng)蛋白作用，且隨著劑量的遞增，降低C反應(yīng)蛋白的作用也在不斷的增強，提示辛伐他汀在減少缺血性心臟病合并陣發(fā)性房顫病人的房顫發(fā)生率及增加竇性維持率的作用的同時，還具有抑制組織炎癥的作用，且與辛伐他汀的使用劑量呈明顯相關(guān)關(guān)系。

同時，我們還觀察了辛伐他汀對P波離散度及P波最長時限的影響，辛伐他汀治療24周時，P波離散度、P波最長時間明顯減小，但治療后不同劑量的辛伐他汀組的P波離散度、P波最長時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示辛伐他汀有減少P波離散度、P波最長時間的作用，減少了心房電活動傳導(dǎo)不均一性和非連續(xù)性，使心房電活動傳導(dǎo)均一和穩(wěn)定，但與劑量無相關(guān)性。

因此，通過本研究，我們可認為，辛伐他汀在抑制組織炎癥的同時，也可能通過改善了心房的電重構(gòu)，從而減少房顫的發(fā)生率及增加竇性心律的維持率。

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