冠心病合并 2型糖尿病與血漿 Omentin-1及IL-6、hs-CRP的相關性

王振華,龍莉娟,趙鋼,汪建波

冠心病 (CHD)的病理基礎足冠狀動脈粥樣硬化,冠狀動脈病變不僅僅是一種動脈壁內脂質堆積性疾病,炎性反應及免疫過程也參與了動脈粥樣硬化的發生發展[1],在 CHD的發生過程中發揮著重要作用[2]。糖尿病是罹患 CHD的高危因素,免疫炎癥反應同樣參與其中[3]。近年來研究發現脂肪因子除了參與糖脂代謝的調節,而且在調節免疫反應及炎癥反應中具有重要的作用[4]。網膜素-1(Omentin-1)是 2003年新發現的脂肪因子,由網膜脂肪組織特異性高表達,具有調節脂肪代謝等重要作用。目前研究結果表明,Omentin-1與胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征及炎性反應有密切聯系[5-6]。白介素-6(IL-6)主要是由人體中的活化單核細胞產生的細胞因子,主要生理作用是調節免疫應答和作為炎性因子參與炎性反應。C反應蛋白 (CRP)是肝臟分泌的 IL-6調控下的一種急性時相蛋白,通過破壞血管內皮細胞,影響血管功能,成為導致心血管疾病的潛在因素,是冠心病的發病的獨立危險因素[7]。由此推測 Omentin-1、IL-6和 CRP三者之間可能具有密切關系并在 CHD合并 T2DM的發生發展中具有重要作用,然而其作用機制目前尚不明確。為此,本研究測定了 CHD患者、CHD合并 T2DM患者和正常人群血漿 Omentin-1、IL-6和 CRP水平,同時,進一步分析了血漿 Omentin-1水平與 IL-6和 CRP的關系及意義,旨在為闡明 Omentin-1、IL-6和CRP在 CHD合并 T2DM的作用機制提供重要的實驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院就診的 CHD患者 60例,均符合1979年 WHO冠心病診斷標準。T2DM根據 1998年 WHO推薦的診斷標準。根據患者有無合并 T2DM分為 CHD組和 CHD合并 T2DM組。其中,CHD組 28例;CHD合并 T2DM組 32例。排除標準:嚴重肝、腎功能不全,嚴重全身性疾病 (如呼吸系統、消化系統、神經系統等),惡性腫瘤,各種急、慢性感染性疾病,6個月內曾行手術,或既往有重大手術者,患有自身免疫性疾病者或目前接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療,NYHA心功能分級≥Ⅱ級或目前應用髓袢類利尿劑或洋地黃類藥物治療,左束支傳導阻滯,三度房室傳導阻滯,或其他嚴重心律失常。同期選擇我院健康體檢者 26例作為正常對照組(NC組),無糖尿病、高血壓、冠心病及其他慢性病史,無各種急慢性感染性疾病。一級親屬中無 T2DM患者。各組患者性別、年齡具有可比性。

1.2 方法 所有患者空腹 12h以上,于清晨空腹抽取肘靜脈血 5ml,離心分離血清凍存于-70℃冰箱,用于集中測定血漿Omentin-1及和 IL-6、 hs-CRP。其中,血漿 Omentin-1濃度采用酶聯免疫法測定 (北京愛迪博生物科技有限公司藥盒),線性范圍 0.78～50.00μg/L,批內變異系數 (CV) ＜5%、批間 CV＜10%;IL-6測定采用酶聯免疫法 (深圳晶美生物工程有限公司試劑盒);Hs-CRP測定采用乳膠增強速率散射比濁法 (DadeBehring公司高敏-CRP試劑盒)。

1.3 統計學方法 采用 SPSS 16.0統計軟件,計量資料以 (±s)表示,非正態分布數據采取自然對數轉換。組間比較采用 t檢驗,相關分析采用直線相關分析,以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血漿 Omentin-1及 IL-6和 CRP水平比較 CHD組、CHD合并 T2DM組血漿 Omentin-1水平均明顯低于 NC組,IL-6、hs-CRP水平均明顯高于 NC組;CHD合并 T2DM組血漿 Omentin-1水平顯著低于 CHD組,IL-6、hs-CRP水平均明顯高于 CHD組 (P＜0.05,見表1)。

2.2 相關性分析 CHD合并 T2DM組外周血 Omentin-1水平與 IL-6、hs-CRP水平呈顯著負相關 (r=-0.353,P＜0.05;r=-0.581,P＜0.01);hs-CRP與 IL-6呈顯著正相關 (r=0.279,P＜0.05)。

表1 3組各指標比較 (±s)Table1 Comparison of some indexesbetween two groups

表1 3組各指標比較 (±s)Table1 Comparison of some indexesbetween two groups

指標 NC組 CHD組 CHD并T2DM組Omentin-1(ng/m l)26.17±8.70 21.60±7.83 14.95±5.81 IL-6(ng/L) 109.2±12.6 154.0±15.9 173.1±22.5 Hs-CRP(mg/L) 1.24±0.75 4.83±1.90 9.35±2.44

3 討論

CHD是由于冠狀動脈粥樣硬化使血管管腔狹窄,和 (或)因冠狀動脈功能性改變 (痙攣),導致心肌缺血、缺氧或心肌壞死而引起的一種心臟病,稱為冠狀動脈性心臟病,簡稱冠心病。新近研究發現炎性反應及免疫過程可直接促進冠心病的發生,而 T2DM患者也存在炎性反應及免疫過程。網膜素(Omentin-1)是一種特異性表達于網膜脂肪組織的細胞因子。新近研究發現,Omentin-1在心外膜脂肪組織中也呈高表達,明顯高于在乳房內脂肪組織、胸廓上部皮下脂肪組織和其他部位皮下脂肪組織中的表達[8]。最新研究結果證實,內臟脂肪組織中的心外膜脂肪厚度是一個簡便而可靠的內臟脂肪和炎性預測指標,可作為心血管疾病的危險標志[9],心外膜脂肪組織與冠心病的發生有相關性[10]。由此推測 Omentin-1可能與炎性反應有關,并在 CHD合并 T2DM中具有重要作用。

研究表明,Omentin-1可以促進脂肪細胞胰島素介導的葡萄糖攝取作用,并促進胰島素受體后信號通路中的 Akt磷酸化[11]。胰島素抵抗被認為是冠心病的發病機制之一。研究發現 Omentin-1水平在肥胖,多囊卵巢綜合征 (PCOS)和糖尿病患者中降低[5-6]。Omentin-1水平與體質指數、腰圍、瘦素水平等呈負相關,與脂聯素和高密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關[12]。提示 Omentin-1與胰島素抵抗有關,可能為代謝綜合征的保護性因素。以上研究均提示 Omentin-1可能與冠心病的發生有關。在本研究中我們分組測定了 CHD組、CHD合并T2DM組病人血漿 Omentin-1水平,并與 NC組進行了比較。結果表明 CHD組、CHD合并 T2DM組血漿 Omentin-1水平均明顯低于 NC組,CHD合并 T2DM組血漿 Omentin-1水平顯著低于 CHD組。進一步提示 Omentin-1與 CHD、CHD合并T2DM的發生密切相關,參與了 CHD、CHD合并 T2DM的發生發展。

IL-6主要是由人體中的活化單核細胞產生的細胞因子,主要生理作用是調節免疫應答和作為炎性網子參與炎性反應。CRP是肝臟分泌的 IL-6調控下的一種急性時相蛋白,具有調理感染、激活補體、參與細胞凋亡、促進吞噬細胞活性、刺激單核細胞表面的組織因子表達,以及直接參與放大免疫反應,導致更多組織損傷。在健康人血液中以微量形式存在,CRP水平與炎性反應過程密切相關,可反映炎性反應的程度并提供衡量炎性反應對組織免疫損傷的程度。本研究中 CHD合并T2DM組 IL-6、Hs-CRP明顯高于 CHD組,CHD組又高于NC。相關分析發現 Omentin-1水平與 1L-6、hs-CRP水平呈顯著負相關,hs-CRP與 IL-6呈顯著正相關。

進一步說明 IL-6和 hs-CRP所介導的炎癥反應可能是CHD和 CHD合并 T2DM的危險因子,同時提示 Omentin-1與炎癥反應有關,可能參與了 CHD合并 T2DM的發生、發展。先前的研究已證實 Omentin-1與機體炎性反應狀態有關。在不同慢性炎癥性腸病中,Omentin-1的 mRNA水平不同[13]。CHD及 CHD合并 T2DM患者中血漿 Omentin-1降低可能與炎癥反應引起的胰島素抵抗有關,但其具體作用機制尚需進一步研究。

綜上所述,CHD及 CHD合并 T2DM患者體內存在 Omentin-1、IL-6和 hs-CRP的異常表達,合并 T2DM患者更為顯著,且三者具有顯著相關性。Omentin-1及 IL-6、hs-CRP可能參與了 CHD合并 T2DM的發生、發展,此為早期干預 CHD合并 T2DM提供了理論依據,對這些問題的深入研究將有助于為 CHD的防治開辟新的廣闊空間。

1 李崇劍,高潤霖,楊躍進,等.易損斑塊的病理生理機制及其檢驗的研究 [J].中華心血管病雜志,2004,32(6):570-572.

2 Rakhit RD,Seiler C,Wustmann K,et al.Tumour necrosis factoralpha and interleukin-6 release during primary percutaneous coronary intervention for acutemyocardial infarction is related to coronary collateral flow[J].Coron Artery Dis,2005,16(3):147-149.

3 Spranger J,Kroke A,Mohlig M,et al.Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes:results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC)-Potsdam Study[J].Diabetes,2003,52(3):812-817.

4 Lago F,Dieguez C,Gómez-Reino J,et al.Adipokines as emerging mediatorsof immune response and inflammation[J].Nat Clin Pract Rheumatol,2007,3:716-724.

5 Tan Bk,Adya R,Farhatullah S,et al.Omentin-1,a novel adipokine,is decreased in overweight insulin-resistantwomen with polycystic ovary syndrome ex vivo and in vivo regulation of omentin-1 by insulin and glucose[J].Diabetes,2008,57:801-808.

6 Tan BK,Pua S,Syed F,et al.Decreased plasma omentin-1 levels in type 1 diabetes mellitus[J].Diabet Med,2008,25:1254-1255.

7 談昀,李軍民,羅燕.高敏 C反應蛋白與冠狀動脈病變程度的關系 [J].第四軍醫大學學報,2006,27(15):1414-1416.

8 Fain JN,Sacks HS,Buehrer B,et al.Identification of omentin mRNA in human epicardialadipose tissue:comparison to omentin in subcutaneous,internalmammary artery periadventitial and visceral abdom inal depots[J].Int JObes(Lond),2008,32(5):810-815.

9 Chaowalit N,Somers VK,Pellikka PA,et al.Subepicardial adipose tissue and the presence and severity of coronary artery disease[J].Atherosclemsis,2006,186(2):354-359.

10 De Vos AM,Prokop M,Rons Q,et al.Peri-coronary epicardial adipose tissue is related to cardiovascular risk factorsand coronary artery calcification in post-menopausal wonlen[J].Eur Heart J,2008,29(6):777-783.

11 Yang RZ,Lee MJ,Hu H,et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue:possible role in modulating insulin action[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2006,290:E 1253-1261.

12 De Souza Bafista CM,YangRZ,LeeMJ,et al.Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity[J].Diabetes,2007,56(6):1655-1661.

13 Schaffller A,Zeitoun M,Wobser H,et al.Frequency and significance of the novel sinOe nuc leotidem issense polymorphism Vall09Asp in the human gene encoding omentin in Caucasian patients with type 2 diabetesmellitus or chronic inflammatory bowel diseases[J].Cardiovasc Diabetol,2007,6:3.