復方自身清對輕中度活動性系統性紅斑狼瘡患者性激素調控的臨床觀察*

趙蓓俊 陳湘君 蘇 勵 顧軍花 曲環汝 陳曉云 茅建春

上海龍華醫院東四病區風濕科 (上海 200032)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及多個組織器官的自身免疫性疾病。現代醫學認為其病因主要由于遺傳、自身免疫、內分泌、感染、物理刺激等因素而導致的一系列異常的免疫效應和組織器官的損傷。其臨床表現錯綜復雜,病因不明。值得注意的是,在系統性紅斑狼瘡患者中,女性尤為多見。育齡婦女與同齡男性患病比例為 9∶1,而絕經期婦女與同齡男性的患病比例為3∶ 1;女性非性腺活動期 (年齡 ＜13歲或者＞ 55歲 )則較少患此病;妊娠、月經周期均可以誘發 SLE。因此,性激素水平與 SLE的關系引起學術界的關注。我們選擇了 60例 2008年至 2010年上海中醫藥大學附屬龍華醫院風濕科門診及住院病房收治的紅斑狼瘡女性病人觀察,結果如下。

臨床資料 本組 60例病例均來自于風濕科門診以及病房,均為女性患者。隨機分為兩組:治療組 30例,平均年齡 40.28±10.88歲;病程最短 0.5年,最長25年。對照組 30例,平均年齡 41.33±10.32歲;病程最短 2年,最長 20年。采血時間為患者月經干凈后 5～7d上午取靜置分離血清,-30℃保存至同批測定。治療前,兩組病例一般情況具有可比性,無統計學意義(P＞ 0.05)。

治療方法 按照隨機對照原則,60例系統性紅斑患者分為治療組以及對照組。對照組:予以常規強的松(≤30mg/d)和硫酸羥氯喹 0.1g,2次 /d。治療組:予以復方自身清治療為主,(復方自身清主要由生黃芪、生白術、生地、生白芍、白花蛇舌草等組成)。同時根據病情予以中小劑量強的松和硫酸羥氯喹配合治療。兩組患者在癥狀緩解后按常規原則遞減激素。2個月為 1個療程,兩組均觀察 1個療程。在治療前及治療結束后進行性激素檢查。

觀察指標 ①性激素:測血清雌二醇 (E2)、睪酮(T)、泌乳素 (PRL)、孕酮 (P)、促卵泡激素 (FSH)、促黃體生成素(LH)水平。觀察兩組治療前后性激素變化情況。②療效性檢測指標用藥前后查抗 ds-DNA抗體、補體 C3、補體 C4、IgG、血沉各 1次。③中醫證候:主要觀察面部紅斑、口瘡、神疲乏力、關節肌肉酸痛等癥狀的變化,治療前后觀察記錄各 1次。 (中醫證型參照2002年國家藥品監督管理局重新修訂的《中藥新藥治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究指導原則》(2002年版),結合臨床制定氣陰兩虛、毒熱內擾型證候診斷標準。④安全性指標:血常規、尿常規、肝功能(ALT)、腎功能(Ccr)。

療效標準 參考 2002年中藥新藥臨床研究指導原則制定。臨床痊愈:治療后主癥消失,主要化驗指標恢復正常;顯效:臨床癥狀、體征消失或活動性實驗室指標三項或以上消除,能恢復,且激素減量至維持量或停服者;有效:臨床癥狀及活動性實驗室指標均有改善,且激素減量或服維持量者;無效:臨床癥狀改善或未改善,活動性實驗室指標無好轉,且激素未減量或不減反增者。

統計學方法 試驗數據以均數±標準差表示,采用 SPSS11.0統計軟件進行分析,計量資料采用卡方檢驗,計數資料多組間比較采用多因素方差分析,同一組間比較采用配對樣本 t檢驗,P＜0.05為有統計學意義。

治療結果 見表 1、表 2、表 3、表 4、表 5和圖 1、圖2。

表1 兩組治療前后總體療效比較

表2 兩組中醫證候積分比較(±s)

表2 兩組中醫證候積分比較(±s)

注:與治療前相比,△P＜0.05,▲ P＜0.01,◇與對照組比較(P＜0.05),◆與對照組比較(P＜0.01)。

癥 狀治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后 1月 治療后 2月 治療前 治療后 1月 治療后 2月紅斑 1.93± 0.36 1.20± 0.99▲◇ 1.13± 1.00▲◇ 2.00± 0.00 1.80± 0.61 1.67± 0.76△口瘡 1.93± 0.63 0.86± 1.00▲◆ 0.60± 0.93▲◆ 1.73± 0.69 1.60± 0.81 1.46± 1.04關節疼痛 4.00± 2.40 1.20± 0.99▲◆ 0.60± 0.93▲◆ 3.26± 0.98 2.60± 1.30△ 2.33± 1.49▲全身煩熱 1.33± 0.95 0.60± 0.93▲◇ 0.86± 1.00 1.66± 0.75 1.66± 0.92 0.46± 0.86▲目澀咽干 1.60± 0.96 0.86± 1.00▲ 0.40± 0.81▲ 1.53± 0.86 1.26± 1.22 0.40± 0.81▲神疲乏力 1.40± 1.19 0.60± 0.93▲◇ 0.40± 0.81▲◇ 1.60± 1.10 1.66± 0.92 0.93± 1.01耳鳴 1.67± 0.75 0.93± 1.01▲ 0.20± 0.61▲◇ 1.26± 0.98 1.46± 0.89 0.80± 1.12脫發 1.80± 0.96 1.26± 1.11△ 0.46± 0.86▲ 1.33± 0.95 1.53± 1.00 0.53± 0.89▲

表3 兩組治療前后睪酮、雌二醇、促卵泡激素、促黃體分泌素、孕酮、泌乳素比較(±s)

表3 兩組治療前后睪酮、雌二醇、促卵泡激素、促黃體分泌素、孕酮、泌乳素比較(±s)

注:與治療前相比,△P＜0.05,▲P＜0.01;◇與對照組比較 P＜0.05,◆與對照組比較 P＜0.01。

指 標治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后T(nmol/L) 0.38± 0.61 0.88± 0.89▲ 0.49± 1.04 0.49± 1.29 E2(Pmol/L) 314.90± 283.50 183.43± 175.77▲◇ 291.52± 220.27 240.02± 43.82 FSH(IU/L) 23.98± 5.53 35.47± 7.64 24.93± 5.74 43.73± 7.59△L H(IU/L) 11.64± 2.64 30.68± 13.17 15.74± 3.92 24.31± 4.88△P(IU/L) 12.29± 4.45 7.84± 3.10 9.89± 5.98 16.32± 7.74 PRL(MIu/L) 371.41± 72.73 320.00± 38.58 350.84± 42.52 368.67± 45.86 E2/T 2529.64± 2455.12 1161.22± 1951.58▲◆ 2842.15± 2770.95 4943.68± 6395.07

兩組治療前 E2均高于正常值,組間比較無明顯差異(P＞0.05),治療后治療組雌二醇有下降明顯(P＜0.01),且下降值顯著高于對照組的下降值(P＜0.05);兩組治療前 T均低于正常值,組間比較無顯著差異(P＞0.05),治療后兩組 T均顯著下降,有統計學差異(P＜0.05),但是組間比較無明顯統計學意義(P＞0.05)。兩組的其他性激素指標治療前后未發現明顯的上升或下降趨勢(P＞0.05)。

表4 兩組治療前后療效指標的比較(±s)

表4 兩組治療前后療效指標的比較(±s)

注:△與治療前相比,P＜0.05,▲與治療前相比,P＜0.01,◇與對照組比較 P＜0.05。

治療組(n=30)對照組(n=30)指 標治療前 治療后 治療前 治療后ds-DNA(IU/M L) 221.86± 54.14 137.84± 38.10△ 263.57± 59.96 251.33± 54.44 C3(g/L) 0.87± 0.38 1.14± 0.48▲◇ 0.85± 0.33 0.96± 0.45 C4(g/L) 0.17± 0.08 0.25± 0.25△ 0.16± 0.09 0.17± 0.11 ESR(mm/h) 34.76± 4.82 30.79± 5.78 34.03± 4.99 30.01± 4.45 IgG(g/L) 15.62± 1.01 14.30± 1.13 17.44± 1.03 16.08± 0.94

表5 兩組治療前后安全性指標的比較

討 論 系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及多個組織器官的自身免疫性疾病。現代醫學認為其病因主要由于遺傳、自身免疫、內分泌、感染、物理刺激等因素而導致的一系列異常的免疫效應和組織器官的損傷。其臨床表現錯綜復雜,病因不明。值得注意的是,在系統性紅斑狼瘡患者中,女性尤為多見。育齡婦女與同齡男性患病比例為 9∶1,而絕經期婦女與同齡男性的患病比例為 3∶1;女性非妊娠、月經周期均可以誘發SLE。因此,性激素水平與 SLE的關系一直被學術界所關注。以往研究證實,E2對免疫系統多個方面有影響,作用于免疫球蛋白的合成、B細胞分化、T細胞轉換、自然殺傷細胞活化以及細胞因子分泌等。曾有研究顯示[1]SLE患者無論在生理周期的哪一個階段,血中T值均較正常減低,這是由于 SLE造成多系統的損害致使腎上腺皮質使雄烯二酮的產生減少的原因。 PRL是一種多肽激素,高 PRL血癥是 SLE的重要特征,是SLE疾病活動的指標之一,也可能是 SLE患者發病因素之一[2]。 P與 SLE的關系研究較少,所報道的結果多為降低的,也有增高但無統計學意義的報道[3]。FSH以及 LH的相關報告在 SLE患者中的結果也不一致,有報告為增高,也有報告為正常或減低的[4]。這些不一致的結果可能與所選擇的研究對象其激素分泌時期不同,或許是 SLE患者激素水平可表現為多樣化。

最近的研究發現[5],性激素可以調節 T細胞受體信號轉導,影響 T細胞及抗原遞呈細胞活性物質的表達,對免疫反應具有雙向調節作用。也有研究顯示[6],雌激素可通過調節 B細胞凋亡抑制基因(BCL-2)的表達,從而誘導 B細胞凋亡。

中醫病名中并無系統性紅斑狼瘡的病名,但是根據其臨床表現,癥候特點可以與中醫病名中“陰陽毒”、“周痹”、“蝴蝶斑”、“日曬瘡”、“面游風”、“瘟毒發斑”、“鬼臉瘡”等一一對應。陳湘君[7]教授認為本病病機是在肝腎精血不足、邪火內生的基礎上,外感風濕溫熱之邪,內外相合,化生熱毒,侵襲臟腑經絡,導致體內氣血逆亂,陰陽失調,或者耗氣傷津、煉液為痰、凝血為瘀,而見虛實夾雜,變證百出。根據以上 SLE發病的理論基礎和長期的臨床實踐的基礎上,確立了益氣養陰解毒的基本治則。根據這個治療原則,陳湘君教授通過一系列的臨床觀察,篩選出具有益氣滋陰清熱解毒功效的中藥組成了復方自身清。并對其進行了一系列的臨床和藥理學研究,結果顯示[8,9],該復方具有調節 CD4+CD45+RA、CD4+、CD4+ /CD8+、NK細胞等功能。

本次研究顯示,治療組 E2在治療前后顯著下降,T在治療后顯著上升,E2/T也有明顯的下降,與之前的部分研究結論一致,證實了復方自身清可以有效地通過降低患者體內的 E2、T、E2/T水平來調節人體免疫系統。

治療組 PRL治療前后有下降的趨勢,但是無明顯的統計學意義,這與之前的文獻描述有所出入,可能與樣本量沒有達到一定數量,難以使差異完全顯現有關。

P與 SLE的關系研究較少,所報道的結果多為降低的,也有增高但無統計學意義的報道[10]。 FSH以及LH的相關報告在 SLE患者中的結果也不一致,有報告為增高,也有報告為正常或減低的[11]。這些不一致的結果可能與所選擇的研究對象其激素分泌時期不同,或許是 SLE患者激素水平可表現為多樣化。

兩組 FSH、LH均有一定上升的趨勢,雖然統計學意義不明顯,但是同樣提示藥物對于 SLE患者體內的FSH、LH或許存在一定提升作用,可能由于 E2的下降,造成對 FSH、LH的反饋抑制有所削弱而造成的結果。治療后,治療組 P呈現下降趨勢,對照組 P呈現上升趨勢,但均不明顯,所以,藥物對于 P的作用以及 P在 SLE發病過程中的作用仍不清楚。

因此,由本次試驗觀察到:復方自身清聯合西藥組可以通過有效降低體內 E2含量,升高 T含量,調整E2/T比值,從而可能達到抑制自身免疫反應,緩解病情的作用;而對于 P、FSH、LH、PRL的作用則不明顯,這可能與樣本量不大,差異難以完全顯現有關,也可能是 SLE患者激素水平可表現為多樣化。

此外,本組實驗發現,治療組與西藥組均可以有效降低 SLE患者體內抗 ds-DNA抗體,從而起到緩解病情的作用,對控制 SLE活動有一定的作用。治療前兩組患者的 C3和 C4水平均明顯降低,二者無顯著性差異(P＞0.05);治療后,治療組與對照組相比,補體的上升具有統計學差異(P＜0.05)。證實復方自身清可提升補體 C3、C4水平,使補體活化程度降低,消耗相應減少,從而減少免疫復合物的沉積和總量。

兩組治療前后血常規、尿常規、肝腎功能未見明顯變化,經卡方檢驗,也無顯著統計學意義(P＞ 0.05)。

從兩組患者總體臨床療效來看,總有效率 73.3%;對照組總有效率 60%。經檢驗,兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。同時復方自身清明顯減輕目澀咽干、神疲乏力、耳鳴、脫發等癥狀,以上結果進一步證實復方“自身清”在改善中醫氣陰兩虛、毒熱內擾臨床證候方面優于對照組,治療組還能有效提高總體療效。

本研究說明復方自身清加小劑量激素和硫酸羥氯喹,除改善患者的各種癥狀外,還能通過調整患者性激素水平從而改善病情,有助于擴展中醫藥對系統性紅斑狼瘡發病機制中作用的認識。

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