前列腺特異性抗原聯合直腸指診和經直腸超聲在社區人群前列腺癌篩查中的應用研究

吳琪俊,徐劍鋒,冷 靜,謝少偉,夏建國,饒建寧,范宇平,陳 斌,王 袁,施 榕

前列腺癌是男性最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一,2008年全球新發患者和死亡患者約為 914 000例和 258 000例,占所有惡性腫瘤的 13.8%和 6.1%,位列常見惡性腫瘤的第 5位,發達國家占了新發病例的 3/4,約 659 000例[1]。2010年前列腺癌分別占據了美國癌癥發病率和死亡率的 28%和 11%,約有 217 730例新發患者和 32 050例死亡患者[2];前列腺癌的發病有較為顯著的地區性差異,在歐美國家的人群中高發,而亞洲國家則為低發區[3-4]。在中國男性泌尿系統惡性腫瘤中,前列腺癌位居第 2位,僅次于膀胱癌[5]。雖然我國前列腺癌發病率低于歐美國家,但近 10年來,隨著我國人口的老齡化、飲食習慣以及癌癥診斷技術的不斷提高,前列腺癌發病率日趨增高;上海市統計數據顯示,前列腺癌的發病率已從 1991年的 2.9/10萬人 (標化率 2.4/10萬人)上升至 2001年的12.14/10萬人 (標化率 6.78/10萬人)。

前列腺癌的早期診斷是前列腺癌二級預防的重要工作,其診斷手段主要有直腸指診 (digital rectal examination,DRE)、經直腸超聲檢查 (transrectal ultrasonography,TRUS)、超聲引導下前列腺穿刺活檢以及腫瘤標志物檢測。根據美國癌癥協會和美國泌尿協會聯合推薦,血清前列腺特異性抗原 (prostatic-specific antigen,PSA)在臨床上和早期診斷工作中得到了廣泛的應用。PSA是由人腺體激肽釋放酶基因 (human glandular kallikrein gene,HGKG)家族成員之一編碼,包括 3個基因,定位于染色體 19q13.3～q13.4,跨度 60～70 kb。PSA在體內僅由前列腺上皮中已分化的柱狀分泌細胞產生,由于前列腺上皮 -血管屏障的存在,使得 PSA幾乎不能通過淋巴系統進入血液循環,所以外周血中 PSA含量很低,前列腺疾病時前列腺上皮 -血管屏障的完整性遭到破壞,使得 PSA滲漏進入血液循環,從而引起血清 PSA升高。前列腺癌時 PSA升高明顯,且其具有較好的組織特異性,因此外周血 PSA檢查已經成為前列腺癌篩查的重要手段[6]。本研究對上海市以社區為基礎的男性人群,聯合應用 PSA、DRE和 TRUS三個診斷手段進行前列腺癌的篩查,并對篩查出的癌癥患者進行年齡、PSA、臨床分期以及病理分級等分析。

1 對象與方法

1.1 調查對象及抽樣方法 于 2010年 4—11月通過整群隨機抽樣的方法,在上海市隨機抽取 4個區縣,并從中隨機抽取各1個社區,對于人口較多的區縣 (如浦東新區)則隨機抽取 2個社區。每個社區隨機抽取 5個居 (村)委會,對于失訪較多或者動員較困難的社區,可以適當增加 1～2個居委會。通過抽樣共抽取 5個社區和 37個居 (村)委會,對抽中的居(村)委會隨機抽取若干棟樓,對抽中樓棟號中的所有符合標準的男性進行調查。入選標準:(1)年齡 40～79歲,具有完全的生活自理能力,并均為常住人口 (居住時間 ＞1年);(2)意識清醒,并且能夠積極配合完成采血及體檢工作。

1.2 篩查方案 本研究擬定的前列腺癌篩查方案,對入組的所有調查對象進行問卷調查和 PSA檢測,若 PSA＞4 ng/ml,則進行 DRE和 TRUS檢查。若 DRE觸及結節并且 TRUS有可疑區域,則作為前列腺癌可疑病例,建議行經直腸前列腺穿刺活檢術。

1.2.1 一般資料的收集 調查對象在簽署知情同意書后,接受問卷調查,內容包括:年齡、體質量、身高、文化程度、婚姻狀況、疾病史和手術史等。同時,詢問調查對象在 24 h內是否射精,48 h內是否進行過 DRE、膀胱鏡檢、導尿等操作,前 1周是否進行過前列腺按摩,前 1個月是否進行過前列腺穿刺,確保調查對象不因為外在的原因影響 PSA檢測的準確性。根據身高體質量計算體質指數 (BMI),并根據 2001年全國肥胖問題工作組提出的 “中國成人 BMI分類建議”進行分組,BMI＜24 kg/m2為正常體質量組;28 kg/m2＞BMI≥24 kg/m2為超重組;BMI≥28 kg/m2為肥胖組。

1.2.2 血液樣本的采集及 PSA檢測 清晨空腹抽取調查對象外周靜脈血 2 ml,2 h內盡快分離血清,分離后的血清放入-80℃冰箱凍存,擇日統一送至上海交通大學附屬仁濟醫院,并采用化學發光法對血清進行 PSA檢測。PSA試劑盒 (Liason PSA)購自意大利 DiaSorin S.p.A公司,檢測儀器同樣購自意大利 DiaSorin S.p.A公司的 Liason analyzer。PSA＞4 ng/ml定為 PSA陽性。

1.2.3 DRE和 TRUS PSA陽性的人群,隨即接受 DRE和TRUS,所有的 DRE操作均由同一位經驗豐富的泌尿外科主任承擔,DRE陽性標準:觸及前列腺結節者為陽性;所有的TRUS操作均由同一位經驗豐富的超聲科主任承擔,TRUS陽性標準:灰階示外腺低回聲區、不均勻回聲區、內外腺分界不清及輪廓局部膨出;CDE示外腺血流信號不對稱增多區及局部血流異常豐富區。記錄前列腺內結節的大小、部位、回聲及血流信號。

1.2.4 前列腺穿刺活檢 前列腺穿刺活檢指征:PSA陽性、DRE陽性以及 TRUS陽性。采用經直腸穿刺活檢法,儀器使用Philips HDI5000超聲診斷儀,C9-5ICT經直腸探頭,頻率 5～9 MHz;德國 OptiMed自動活檢槍,配 18 G穿刺活檢針。聲像圖檢查有可疑發現時,則在可疑病灶處穿刺 2針,如果聲像圖無明顯異常發現,則采用系統的 10點穿刺法進行穿刺。穿刺組織長 1.5～2.2 cm,圓柱狀,每一組織條分瓶裝,固定,由一位高年資病理醫師讀片診斷病理結果,一經發現癌細胞即確診為前列腺癌。

1.2.5 臨床分期與病理學分級 臨床分期采用國際抗癌聯盟(UICC)推薦的 TNM分期系統 (1997年)。病理學分級采用目前廣泛的 Gleason分級系統 (5級 10分制)和 WHO分級系統,分為高分化腺癌 (Gleason評分 2～4分),中分化腺癌(Gleason評分 5～7分)和低分化腺癌 (Gleason評分 8～10分)。

1.3 統計學方法 應用 Epidata錄入數據,并采用 SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析。計量資料采用 (x±s)表示,對血清 PSA值進行 log10對數變換,以符合正態分布的 log10PSA進行分析,血清 PSA幾何均值采用 (G±GSD)表示,呈正態分布者組間比較采用 t檢驗;相關性分析采用 Pearson相關系數;計數資料采用百分率表示,組間比較采用 χ2檢驗。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共抽樣調查上海社區成年男性 1 587例,其中 38例 (2.39%)人口學信息填寫不詳,6例 (0.38%)血清樣本不足,4例 (0.25%)有前列腺電切術史,1 539例完成調查內容,有效應答率為 96.98%。平均年齡 (61.25±8.96)歲,BMI(24.22±3.51)kg/m2,各年齡組患者例數構成及 BMI見表 1。

表 1 各年齡組患者例數構成及 BMITable 1 Case load and BMI in each age group

2.2 血清 PSA檢測 血清 PSA幾何均值為 (0.63±2.63)ng/ml。PSA值隨年齡增加而升高,各年齡組間 PSA值比較,差異有統計學意義 (F=30.64,p＜0.05)。Pearson相關檢驗,PSA值與年齡呈正相關 (r=0.25,p＜0.05)。PSA陽性57例,陽性率為 3.7%,各年齡組間 PSA陽性率比較,差異有統計學意義 (χ2=25.79,p＜0.05,見表 2)。Pearson相關檢驗,PSA陽性患者 PSA值與年齡呈正相關 (r=0.27,p＜0.05)。

表 2 各年齡組 PSA、PSA陽性率分析Table 2 PSA levels and positive rates in each age group

2.3 DRE和 TRUS檢查 PSA陽性人群同意接受 DRE和TRUS檢查 54人,另有 2例 (3.5%)因為外出務工,1例(1.8%)拒絕,確認檢查接受率為 94.7%。在 PSA陽性人群中,DRE和 TRUS均為陽性 10例 (18.5%),平均年齡(71.20±5.77)歲,PSA幾何均值 (11.69±2.40)ng/ml;DRE和 TRUS均為陰性 34例 (63.0%),平均年齡 (65.94±9.42)歲,PSA幾何均值 (6.11±1.56)ng/ml。DRE檢查陽性率高于 TRUS,差異有統計學意義 (χ2=15.84,p＜0.05,見表 3)。

表 3 PSA陽性患者 DRE和 TRUS的檢查情況分析Table 3 Results of DRE and TRUSexaminations in PSA positive males

DRE和 TRUS兩項檢查均為陽性的 10例患者,均接受經直腸前列腺穿刺活檢術 (活檢接受率為 100%),發現前列腺癌 7例 [雙指標陽性預測值 (PPV)為 70.0%]。DRE陰性而TRUS陽性的 4例患者 1例拒絕,剩余 3例中發現了 1例前列腺癌 (TRUS的 PPV為 33.3%)。13例活檢中共發現前列腺癌8例,平均年齡 (72.38±5.85)歲,PSA幾何均值 (14.52±2.41)ng/ml,其中 60～歲年齡組 2例 (0.3%),70～79歲年齡組 6例 (2.1%),70～79歲年齡組前列腺癌檢出率明顯高于 60～歲年齡組,差異有統計學意義 (χ2=5.28,p＜0.05)。

57例 PSA陽性患者前列腺癌檢出8例,檢出率為14.8%,PSA值越高檢出率越高,差異有統計學意義 (χ2=12.12,p＜0.05,見表 4)。

表 4 PSA陽性者中 PSA值分布情況與活檢率、前列腺癌檢出率Table 4 Detection rate,biopsy rate and distribution of different PSA levels among PSA positive males

2.4 前列腺癌患者臨床分期和病理分級 13例患者接受活檢穿刺,8例確診為前列腺癌,4例為前列腺增生組織,1例為癌前病變。8例前列腺癌患者的臨床分期均為局限期癌 (T1、T2)。 Gleason評分 6分 2例,7分 2例,8分 4例。

3 討論

PSA自20世紀 80年代開始應用于臨床,因其簡單、經濟,很快成為前列腺癌早期診斷的重要方法之一。Luboldt等[7]在1997年對 11 644例年齡 45～75歲的男性進行了一項前瞻性研究,以血清 PSA＞4 ng/ml和 (或)DRE異常作為前列腺穿刺活檢的指征,共有 1 115例受試者接受了穿刺活檢,發現前列腺癌 262例 (穿刺活檢的PPV為 23.5%),而同時期Andriole等[8],Labrie等[9]和 Catalona等[10]的三項前列腺癌篩查研究穿刺活檢的 PPV分別為 19.3%、21.9%和 20.1%。而且據歐美的一些研究報道,當 PSA陽性截斷值定義在 ＞4 ng/ml時,人群中的 PSA陽性率為 10%[11-13]。然而由于在不同人群和種族中,前列腺癌的發病率有較大的差異,因此使用 PSA對前列腺癌進行篩查,在人群中癌癥的檢出率也會有明顯的差異。國內張海峰等[14]應用 PSA對 3 566名≥55歲老年男性進行前列腺癌集團檢診,PSA＞4 ng/ml者確定為前列腺癌可疑病例,PSA陽性人數為 185例 (5.2%),60%的可疑者接受活檢,發現前列腺癌 28例 (穿刺活檢的 PPV為 25.2%);華立新等[15]對 8 562名≥50歲男性體檢人群進行前列腺癌篩查,719例 (8.4%)PSA≥4 ng/ml,295例 (41.0%)同意穿刺活檢,發現前列腺癌 58例 (穿刺活檢的 PPV為 19.7%),相似的結果也在陳建剛等[16]的研究中證實。不難發現,中國人群前列腺癌發病率雖然明顯低于歐美人群,但前列腺癌穿刺活檢的 PPV并不低于歐美人群。本研究在一般人群中運用 PSA進行前列腺癌的篩查,1 539名≥40歲男性人群中,PSA＞4 ng/ml 57例,陽性率為3.7%,13例作穿刺活檢,發現前列腺癌 8例,穿刺活檢的 PPV為 61.5%。與國內外的前列腺癌篩檢研究不同,本研究利用篩檢串聯試驗方法,PSA陽性的人群后續還要接受 DRE和 TRUS兩項檢查,三個指標均為陽性則進行活檢穿刺,這種篩檢方法一方面減少了實際需要穿刺的人數,提高了依從性,另一方面也增加了穿刺活檢的 PPV,因此本研究穿刺活檢的 PPV要明顯高于國內外的其他篩查研究結果[7-10,14-16]。若所有 PSA陽性患者無論后續檢查結果如何均要求穿刺活檢,依從性將會有一定程度的降低,但是有可能會檢出更多的前列腺癌患者。

本研究結果顯示,前列腺癌檢出率為 0.52%,與張海峰等[14]的 0.8%、華立新等[15]的 0.68%較為相近,表明普通人群中的前列腺癌檢出率已接近體檢人群;年齡與前列腺癌的發生密切相關。美國的一項研究顯示,美國 ＜39歲的前列腺癌患者占 0.005%,40～59歲為 2.200%,而 ＞65歲的占了70.000%[17];日本的一項研究報告,前列腺癌患者的年齡集中在 70～74歲[18]。本研究前列腺癌患者均在 60～79歲,40～60歲年齡組未發現前列腺癌,8例前列腺癌患者的平均年齡為 72歲,6例 (75%)患者在 70～79歲,這與美國和日本的研究相符合,表明≥60歲男性人群是前列腺癌篩查的重點人群;就 PSA值而言,隨著 PSA值的逐漸增高,前列腺癌的檢出率逐漸增加,從 PSA＞4 ng/ml的 14.0%,上升到 PSA≥10 ng/ml的 38.5%,提示 PSA＞4ng/ml應該去醫院就診,盡早排除惡性腫瘤的可能性,避免延誤最佳的發現和治療前列腺癌的時機。

在臨床分期和病理分級方面,本研究篩查出來的 8例前列腺癌患者均為局限期癌癥,未出現轉移。Gleason評分中低分化,證明 PSA篩查有助于早期發現前列腺癌,同時這也與Luboldt等[7]在 143例患者施行前列腺癌根治術,發現 93例(65%)患者為局限性前列腺癌的結果相符合。

本研究的特點在于:(1)基于社區人群的前列腺癌篩查。國內前列腺癌的 PSA篩查研究,幾乎都來源于體檢人群,考慮到依從性等因素,人群 PSA篩查開展不多。本研究是通過整群隨機抽樣獲得的社區人群樣本,結果能夠較好的代表上海男性人群的 PSA分布和前列腺癌檢出情況;同時本研究也發現,盡管國人在前列腺癌的發病率上要明顯低于歐美人群,然而前列腺癌的高危人群均在≥60歲,這為將來在前列腺癌高危人群中開展篩查提供了依據;(2)活檢依從性較高。人群篩檢的依從性一直是前列腺癌篩查所面臨的重要問題[19-20],本研究在篩查開展前期對篩查對象進行了宣傳和動員并且要求PSA、DRE和 TRUS三個指標均為陽性則進行活檢穿刺,一方面通過三項檢查結果讓受檢人群充分了解和認識自身情況,從而提高穿刺的依從性,另一方面也提高了前列腺癌活檢的PPV[21]。(3)經篩查后發現的前列腺癌均為局限性癌癥。前列腺癌的發病特點為潛伏期較長,大多數患者出現相應的臨床癥狀時,癌癥已經出現轉移或惡性程度較高。本研究篩查出的前列腺癌均為局限性癌癥,且均為中低分化癌,較好的證明了在人群中進行 PSA篩查對于早期診斷和早期發現前列腺癌具有較高的意義。通過本次篩查確診的 8例前列腺癌患者中 7例都及時的進行了手術治療,1例由于血糖較高暫未接受手術。檢出的 1例癌前病變和45例 PSA陽性患者也得到了相應的治療和醫學指導。

綜上所述,血清 PSA對于前列腺癌篩檢具有重要的作用,建議在≥60歲人群開展 PSA篩查,PSA結合 DRE和 TRUS檢查有助于提高活檢的 PPV,但當 PSA≥10 ng/ml時無論 DRE、TRUS陽性與否均應進行穿刺活檢,若 PSA＞4 ng/ml、DRE陰性 TTUS陽性者,也建議進行穿刺活檢,從而盡早發現和診斷前列腺癌,避免錯過最佳治療時機。

志謝:本次調查得到了以下單位的大力支持 (排名不分先后):上海市浦東新區塘橋社區衛生服務中心、上海市浦東新區濰坊社區衛生服務中心、上海市嘉定區外岡社區衛生服務中心、上海市長寧區華陽社區衛生服務中心、上海市楊浦區殷行社區衛生服務中心,特此表示感謝。

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