糖尿病、胰島素抵抗和糖類

拉維爾

引言

“糖”可以用來描述單糖和雙糖，它代表了總熱量的重要組分。我們的膳食富含葡萄糖（glucose）、果糖和蔗糖。最近，人們的飲食習慣發生了重要變化，有數據顯示，甜味劑高果糖玉米糖漿（蔗糖替代物）的消耗增加，它被普遍用于食品工業，特別是在美國。動物試驗的結果表明，高果糖飲食可降低胰島素敏感性，并和高甘油三酯血癥有著潛在的相關性。

目前，糖尿病管理（包括1型或2型）的膳食建議中，沒有提供糖類攝入的明確指南，只是指出，在同一熱量基礎上應該被其他種類的碳水化合物替代，但是重點在整體的熱量攝入。在胰島素治療之前，1型糖尿病的治療是以限制碳水化合物攝入為基礎的營養方案。目前，依據碳水化合物攝入量計算的胰島素餐前劑量，是餐后高血糖控制的主要方法。碳水化合物對脂質代謝異常和CVD風險有不利影響，基于此，限制碳水化合物攝入相當于限制同等熱量的脂肪攝入。在2型糖尿病，需更多關注碳水化合物含量和血糖生成指數（GI）。

限制糖類攝入是有道理，因為糖類可致能量密度增加、潛在的體重增加和攝入過多等等。已有人提出，加工精致的簡單碳水化合物攝入量增加，可增加糖尿病風險。但是，即使果糖已被證明使血漿甘油三酯水平增加，它對胰島素敏感性的影響仍存爭議。

世界衛生組織（WHO）、糧農組織(Food and Agriculture Organization)和美國心臟協會（AHA）發表的聯合聲明建議，為了預防糖尿病和肥胖，限制糖類總攝入量，建議總攝入量不超過總熱量的10%。但是，關于這一點，是否有足夠的證據來證明，仍存爭議。

基于此，首先，就糖類影響胰島素抵抗進展的代謝途徑，進行了概述；然后，對涉及到糖類、胰島素抵抗和糖尿病關系的研究（干預性、前瞻性和橫斷面），進行了系統回顧，以調查涉及糖類攝入和糖尿病關系的證據水平。

糖類的代謝途徑 葡萄糖對脂質代謝的影響

消化和吸收

針對胃排空的人類研究顯示，腸道轉運果糖速度比葡萄糖慢兩倍。因為果糖主要通過被動擴散吸收，吸收速度較低；葡萄糖主要通過主動轉運吸收。蔗糖需要水解成果糖和葡萄糖后才能被吸收。體外研究結果顯示，來源于蔗糖的結合葡萄糖，比游離葡萄糖更易被人體吸收。蔗糖（經消化吸收后）以果糖和葡萄糖的形式到達門靜脈后，生物體才能開始利用它們。

葡萄糖是人類細胞能量代謝的主要原料。它是一種極性分子，只能以主動轉運和易化擴散的方式通過細胞膜，其跨膜轉運分別是通過鈉依賴的葡萄糖轉運體（SGLTs）和易化擴散的葡萄糖轉運體（GLUTs）兩大家族來完成。每種葡萄糖轉運體都有特異的組織分布（表1）和生化特性，這些特點決定了它們在葡萄糖代謝中的功能。GLUTs已 確 定 出 5個 亞 型 ：GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4和GLUT5。GLUT1是細胞攝取葡萄糖、穿過血液-組織屏障的最基本的載體；GLUT2是腎和腸上皮細胞中葡萄糖易化轉運的基本載體；GLUT3是神經細胞中葡萄糖易化轉運的載體；GLUT4是胰島素敏感的葡萄糖轉運載體；GLUT5是果糖轉運的載體，或許還包括GLUT2。

果糖和葡萄糖的代謝途徑如圖1所示。果糖可在肝臟、腎臟和腸道內代謝，涉及三種酶（如圖1）。經口服的果糖幾乎完全在肝臟中代謝。

目前認為，肌肉組織代謝消耗的能量來源于果糖是非常有限的，脂肪組織代謝消耗的能量應該較多來源于果糖。

某些組織中的葡萄糖代謝途徑以活性很高的果糖為底物。如，在肝臟中，果糖代謝遠遠快于糖酵解。作為葡萄糖的底物，果糖優于乳酸鹽；作為肝糖原的底物，果糖又優于葡萄糖。

果糖、蔗糖和葡萄糖負荷 對葡萄糖和胰島素的影響

和葡萄糖負荷相比，等量的果糖負荷對葡萄糖和胰島素的影響較低。此外，持續增加的果糖和葡萄糖劑量，對胰島素的影響也不同。在0.5g/kg～1g/kg 葡萄糖負荷范圍內，胰島素的變化和負荷量成正比，但是葡萄糖的變化波動不大。同樣背景下的果糖負荷，對胰島素和葡萄糖的影響相同。這種差異可能是因為，果糖對血漿總葡萄糖的外觀率（rate of appearance），有一個非常微弱的影響。葡萄糖負荷增加血漿總葡萄糖的外觀率，增加的原因主要是外源性葡萄糖，因為內源性葡萄糖的生產已被高血糖和高胰島素強烈抑制。果糖負荷背景下葡萄糖的外觀率，主要是來自果糖在肝臟中生成的葡萄糖。

相比30g果糖/葡萄糖負荷，30g蔗糖負荷對葡萄糖的影響不同。蔗糖負荷后血糖峰值的出現時間比葡萄糖負荷早30分鐘，但幅度相同。這可能是因為，來源于蔗糖的果糖的轉運速度比葡萄糖快。這個假設應該通過同位素分析來確認，但已確定，蔗糖和葡萄糖負荷對胰島素影響的峰值沒有差異性。

綜上所述，果糖、葡萄糖和蔗糖是最常見的糖類或碳水化合物。果糖和葡萄糖的生物利用度不同，可能是因為：

圖1 果糖和葡萄糖的代謝途徑

● 果糖口服制劑幾乎全部在肝臟代謝，而葡萄糖口服制劑大部分在外周組織代謝；

● 果糖肝臟代謝途徑的第一個步驟由果糖激酶催化，故其速度遠遠優于葡萄糖激酶或己糖激酶；

● 果糖代謝在很大程度上獨立于胰島素，而葡萄糖代謝呈胰島素依賴。

總而言之，蔗糖口服制劑對葡萄糖和胰島素的影響，接近于葡萄糖口服制劑。但它的氧化率似乎更接近于果糖。1g/kg果糖負荷后的第一個小時的凈碳水化合物氧化率比相同葡萄糖負荷快；6小時后攝入的果糖氧化率達到100%，而攝入的葡萄糖則不可能，其中一些需以糖原形式存儲。

蔗糖攝入后的氧化率和果糖類似，動力學也類似于果糖，這表明，蔗糖的果糖含量決定蔗糖的氧化速度。

圖2 果糖代謝和脂質代謝的關系

對脂質代謝和脂肪生成的影響

果糖對脂代謝的影響主要發生在肝臟。果糖代謝和脂質代謝的關系見圖2所示。

在肝臟，果糖是通過生產二羥丙酮磷酸(DHAP)和丙酮酸鹽來影響脂質代謝的。游離果糖對脂肪合成的影響尚不明確。但是，果糖本身對非酯化游離脂肪酸（NEFA）的代謝率有影響。它促使NEFA重新酯化，對胰島素有一個額外的效應。已證明果糖有抗生酮作用，這可能是由于果糖以氧化為代價促使NEFA重新酯化。但是超出生理濃度時，果糖會產生酮體。

果糖對胰島素分泌的作用雖然較弱，但是其抑制NEFA的強度類似于葡萄糖，因為果糖可以在肝臟內促使NEFA重新酯化。

果糖能夠強烈促使脂肪重新生成。研究表明，肝臟和脂肪組織中脂肪生成輕微。有研究結果表明，肝臟脂肪重新生成的動力學平行于果糖負荷后甘油三酯的濃度。

果糖負荷促使脂肪重新生成，但在另一方面，葡萄糖等量負荷后的脂肪生成并非如此。蔗糖誘導甘油三酯濃度增加的原因包括：

● 果糖：促使脂肪生成和NEFA重新酯化；

● 葡萄糖：通過刺激胰島素使NEFA重新酯化。

蔗糖負荷后促使脂肪重新生成可能產生的代謝后果，就是VLDL（極低密度脂蛋白）中脂肪酸組成的改變。事實上，它可導致飽和脂肪酸含量增加，水解下降（通過脂蛋白脂肪酶），進而導致甘油三酯濃度下降（通過降低VLDL清除率）。此外，它還和大部分飽和脂肪酸（細胞膜磷脂的組成成分）有關。因此，細胞膜上的這種飽和脂肪酸否認改變，可能會改變脂肪組織或骨組織攝取葡萄糖的能力。已證明，在一些存在胰島素抵抗的群體，細胞膜飽和脂肪酸的含量或骨骼肌中甘油三酯的濃度，和胰島素敏感性呈負相關關系。

只有果糖（和含果糖的蔗糖）在肝臟有脂肪合成的作用，并可潛在改變VLDL中脂肪酸的代謝平衡，進而導致次要的不利影響產生，如，高甘油三酯血癥或胰島素抵抗。

單糖和雙糖的性質可以影響脂質合成，但在人類，脂肪重新生成途徑仍然微不足道。蔗糖促使脂肪合成的效力并不比葡萄糖大。果糖存在更多的爭議：它不僅增加甘油三酯水平，而且增加膽固醇和血壓水平。 Hallfrish發現，在僅僅基線時胰島素水平高的男性，這種甘油三酯的增加，和膽固醇以及LDL-C的增加相關。研究結果之間的差異仍然存在，主要的問題是：富含果糖的飲食通過膽固醇和/或甘油三酯會產生有害影響，特別是性別差異。但盡管如此，這些研究結果表明，果糖高攝入量現象并不見于危險人群（男性，胰島素抵抗和/或高胰島素血癥者，絕經后婦女，2型糖尿病，高血壓或代謝綜合征者）。

事實已經證明，富含碳水化合物（或高GI）或簡單碳水化合物（尤其是果糖）的膳食，增加空腹和餐后的甘油三酯水平。這種增加幅度是溫和的，危險人群（男性，絕經后婦女，高胰島素血癥，葡萄糖耐受受損）除外。

糖類、胰島素抵抗和糖尿病

評估人類糖類和胰島素抵抗之間的關系以及糖尿病的發病機制是困難的。由于膳食組成差異造成的研究設計和問題的多相性，可能會導致結果的差異。此外，還沒有特定的用于評估胰島素抵抗或胰島素敏感性的方法，大部分時候依據空腹和/或餐后的代謝水平（表2）。

干預研究

8項研究比較了果糖和蔗糖（兩者都是代替了淀粉），2項研究觀察了果糖代替蔗糖的效果；7項研究涉及1型糖尿病患者，15項研究涉及2型糖尿病患者；1項研究比較了兩種富含簡單或復雜碳水化合物的低脂高碳水化合物膳食模式（自由攝食）。

2項研究報告都顯示，蔗糖熱量達到總熱量的30%以上（蔗糖代替了淀粉），胰島素抵抗加重（20%～30%）。為期6周的Reiser交叉設計研究，納入了24名碳水化合物敏感的成人，設計為5%、18%和33%蔗糖飲食（蔗糖熱量達到總熱量的5%、18%和33%）模式，結果顯示，18%蔗糖飲食后1h和33%蔗糖飲食后0.5h、1h、2h和3h，血清胰島素水平顯著增加（和5%蔗糖飲食比較）；和5%蔗糖飲食相比，18%和33%蔗糖飲食組的血糖水平也顯著增加。

不過，3項其他的研究結果并沒有發現這種影響。Bantle等人進行了一項短期（8天）研究，納入了12名1型和12名2型糖尿病患者，以蔗糖代替碳水化合物（總熱量的23%），結果顯示血糖水平沒有顯著變化。Peterson等人進行了一項隨機交叉研究，納入了12名1型和11名2型糖尿病患者，受試者給予高纖維/低碳水化合物膳食，所不同的是，一組為45g淀粉，另一組替代為45g蔗糖。結果顯示兩組的血糖和胰島素水平沒有顯著差異性。

最近的一項研究，納入9名超重受試者，給予高蔗糖（增加50g）、高單不飽和脂肪飲食，24d，結果顯示，增加的蔗糖（總熱量的13%）和胰島素敏感性或血糖控制降低無關。同樣，一項隨機交叉研究結果顯示，高蔗糖飲食并沒有對胰島素敏感性或血糖水平產生不利影響。

果糖產生的影響甚至讓人更難弄清楚。一項納入12名高胰島素血癥和12名健康男性的研究，為期5周，分為0%、7.5%、15%（指占總熱量的比例）果糖膳食結構，結果顯示，15%果糖膳食組受試者的胰島素和血糖水平顯著增加（和其他2組相比）。另外，有2項研究結果顯示，高果糖飲食（10%～30%碳水化合物熱量）對胰島素抵抗有有利影響。Koivisto研究納入了2型糖尿病患者，分為安慰劑組和果糖組（20%碳水化合物熱量，每天45g～65g），結果顯示果糖組受試者的胰島素敏感性增加（34%）。這項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究，對胰島素敏感性評估，采用了正葡萄糖鉗夾。

對果糖代替蔗糖后的影響也進行了研究：一項納入7名2型糖尿病患者的研究結果顯示（為期2周），高果糖膳食對胰島素抵抗有有利作用（通過餐后血糖濃度評估，降低了10%）。但是，另一項為期3個月的研究結果為陰性：研究者要求6名2型糖尿病患者攝入果糖（總熱量的13%，替代蔗糖）飲食，結果顯示，這種替代并沒有對胰島素抵抗產生有害影響（通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾和糖耐量試驗進行的評估）。一項針對健康成人、為期4周的研究，要求受試者每天攝入一定量的果糖（總熱量的18%）飲食，結果顯示，受試者的甘油三酯水平增加，但胰島素敏感性沒有顯著差異性。

表2 干預研究

CARMEN試 驗（Carbohydrate Ratio Management in European National diets），針對的是膳食中脂肪和碳水化合物的比例，旨在審查比例的改變對體重的影響，該研究對血脂和其他代謝參數的變化都進行了評估，設計了4種膳食模式，其中包括低脂-高復雜糖類飲食以及低脂-高簡單糖類飲食。結果顯示，2種膳食干預對空腹血糖和胰島素濃度都沒有任何效果。

所有的這些數據都表明，在健康或糖尿病患者，淀粉、蔗糖或果糖替代膳食，在短期內對胰島素抵抗和血糖控制，沒有明顯的不利影響。但是，這個結果外推到一般人群時應慎用。

前瞻性研究

目前有6項2型糖尿病相關的前瞻性研究，主要來自美國：Women’s Health study，Iowa Women’s Health study，Health Professional Follow-up Study，Nurses’ Health Study。

有2項研究報告涉及了簡單碳水化合物的影響。Women Health Study的研究人員并沒有發現簡單碳水化合物攝入總量的任何影響，蔗糖、果糖、葡萄糖或乳糖單獨攝入總量也沒有發現有任何影響。Iowa Women’s Health study的研究人員沒有發現乳糖或麥芽糖攝入總量的影響，但是卻發現，在女性，葡萄糖攝入量超過25.8g/天，進展為2型糖尿病的風險持續增加（30%）；果糖攝入量超過30g/天，進展為2型糖尿病的風險也持續增加（27%）。

Nurses’ Health Study的研究結果顯示，糖類總攝入量和2型糖尿病風險沒有相關性。

此外，涉及91，000多名的非糖尿病女性的Nurses’ Health Study II數據分析結果顯示（基線時納入的受試者不存在糖尿病），在女性，和每月消費至多1次相比，每天消費至少1次含糖飲料的糖尿病相對風險為1.83（P<0.001）。這可能是因為熱量過剩，以及攝入的食物中很大一部分含有可以被迅速吸收的糖類。必須注意到，含糖軟飲料含有大量的高果糖玉米糖漿。

另一個隊列研究，共納入4，300名基線時不存在糖尿病的受試者，12年隨訪后獲得的受試者膳食和糖類攝入相關資料顯示，和2型糖尿病風險相關的是果糖、葡萄糖和含糖飲料，不相關的是蔗糖、乳糖和麥芽糖。

根據以上這些前瞻性研究數據顯示，似乎果糖和葡萄糖相關的糖尿病風險，是一種有害的長期影響，但是，蔗糖、麥芽糖或乳糖還沒有足夠的證據得出類似的結論。盡管如此，研究之間存在的差異，表明需要進一步進行調查，以明確單獨攝入的長期影響和胰島素抵抗之間的關系。

橫斷面研究

可用的橫斷面研究很少，大部分研究涉及的是精確的膳食GI和碳水化合物攝入量，糖類成分的關注很少。此外，人工或自然（水果或乳制品）簡單碳水化合物的差異性很少有人報道。

首先，有幾項橫斷面研究分析了，1型糖尿病患者的碳水化合物攝入量和血糖控制的關系。結果發現，碳水化合物攝入量和血糖和/或HbA1c之間沒有相關性。但有研究（Buyken’s study）指出，GI較低的飲食和較低的HbA1c相關。

旨在評估2型糖尿病和飲食因素的相關性的研究（N=173）結果顯示，葡萄糖和碳水化合物的量，都和2h后的胰島素水平呈顯著的正相關關系；相比淀粉，蔗糖和2h后的胰島素水平的相關性更強。

結論

所有的這些研究，都未能證明，簡單碳水化合物總攝入量和血糖控制/2型糖尿病風險之間存在相關性，尤其是，蔗糖對糖尿病影響的具體證據缺失。

矛盾的結果，可能來自于研究對象的異質性，涉及到的有：糖尿病患者，胰島素血癥患者，健康人群。因此，特定人群得出的研究結果，外推到普通人群的可行性證據有限。就長期果糖攝入的糖尿病風險而言，相關研究的結論并不一致。最近，很多研究結果顯示，果糖攝入量高，是代謝綜合征和糖尿病的一個危險因素。但這個結論主要是基于生化觀察，因為，果糖可增加脂肪重新合成和甘油三酯水平，進而引起血脂代謝異常，最終誘導了胰島素抵抗。事實上，即使果糖對餐后高血糖存在短期的、潛在的有利影響；但是對于血脂和甘油三酯水平，果糖的不利影響可能是長期的。為了給予食品工業正確的意見，考慮果糖的這一點似乎很重要。

然而，需要更多研究來確定嚴格簡單碳水化合物攝入膳食對血糖和胰島素水平的影響，以便在糖尿病預防方面提供相關意見。