Graves病合并白細胞減少的臨床分析

徐 艷，高燕玲，孫 楓

Graves病甲狀腺功能亢進癥 (甲亢)由于自身免疫、高代謝狀態及高甲狀腺素的毒性作用等因素，5% ～20%的患者可出現白細胞總數偏低［1－2］，而接受藥物治療的患者特別是抗甲狀腺藥物 (anti thyroid drugs，ATD)更容易出現白細胞減少，嚴重時可致粒細胞減少或缺乏［3］。繼發嚴重感染、膿毒血癥、敗血癥甚至誘發甲亢危象［4］，危及生命。本研究回顧性分析我院36例Graves病甲亢合并白細胞減少患者的臨床特點，為指導臨床治療及預防白細胞減少的發生提供重要依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 36例Graves病甲亢合并白細胞減少患者均為我院2008年1月—2010年8月門診及住院患者，不伴其他免疫性疾病。其中男11例，女25例;年齡10～63歲，平均 (39.8±9.7)歲;病程1個月～8年。

1.2 診斷標準 Graves病:在確診甲亢的基礎上，首先排除其他原因所致的甲亢，并結合患者有眼征、彌漫性甲狀腺腫、血促甲狀腺激素受體抗體 (TRAb)陽性等，可診斷為Graves病。以外周血白細胞＜4.0×109/L為白細胞減少癥，外周血中性粒細胞＜2.0×109/L為粒細胞減少癥。中性粒細胞＜0.5×109/L為粒細胞缺乏癥。

1.3 方法 對36例Graves病患者進行回顧性分析，觀察白細胞減少患者的頻率與ATD治療的關系，并研究不同組別患者的血清TRAb水平與白細胞、中性粒細胞計數的關聯性。最后觀察停藥或采取相關升白細胞治療后，血液中白細胞數的恢復情況。

1.4 統計學方法 血清TRAb水平與白細胞計數、中性粒細胞計數的關聯采取直線回歸分析。p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 白細胞減少在Graves病中的頻率36例伴白細胞減少的Graves病患者中，15例為在Graves病的早期即出現白細胞減少，占41.7%;21例 (58.3%)為使用ATD治療后出現白細胞減少，其中甲巰咪唑治療者13例 (61.9%)，丙基硫氧嘧啶治療者8例 (38.1%)。

2.2 血清TRAb水平與白細胞計數的關聯 為進一步探討兩種情況下白細胞的減少是否與患者體內TRAb水平相關，以判斷其白細胞減少是否與自身的免疫功能狀態有關，本研究繼續分析ATD治療前后血清內TRAb水平與血液中白細胞、中性粒細胞計數的關聯。結果發現，在Graves病伴白細胞減少患者中，其體內TRAb水平與白細胞計數呈負相關 (r=－0.656，P=0.008，見圖1)，與中性粒細胞也呈負相關 (r=－0.693，P=0.004，見圖2)。提示Graves病患者體內的自身抗體可導致白細胞減少。但藥物引起的白細胞減少中，甲巰咪唑治療組未發現TRAb水平與白細胞、中性粒細胞二者有明顯的關聯性 (r值分別為－0.332和－0.100，P值分別為0.27和0.70，見圖3、4);丙基硫氧嘧啶治療組中TRAb水平與白細胞、中性粒細胞數同樣無關聯 (r值分別為－0.212和－0.202，P值分別為0.07和0.09，見圖5、6)。

圖1 治療前血清TRAb水平與Graves，病白細胞計數的關聯分析Figure 1 Correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood before treatment

圖2 治療前血清TRAb水平與Graves，病中性粒細胞計數的關聯分析Figure 2 Correlation of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Graves disease before treatment

圖3 血清TRAb水平與甲巰咪唑治療后白細胞計數的關聯分析Figure 3 Correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood in Graves disease treated with thiamazole

圖4 血清TRAb水平與甲巰咪唑治療后中性粒細胞計數的關聯分析Figure 4 Correlation of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Gravesdisease treated with thiamazole

圖5 血清TRAb水平與丙基硫氧嘧啶治療后白細胞計數的關聯分析Figure 5 Correlation study of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood in Graves disease treated with propylthiouracil

圖6 血清TRAb水平與丙基硫氧嘧啶治療后中性粒細胞計數的關聯分析Figure 6 Correlation study of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Graves disease treated with propylthiouracil

2.3 針對Graves病自身導致白細胞減少的治療 中性粒細胞數＞1.5×109/L且白細胞數＞3.0×109/L者，予丙基硫氧嘧啶輔以利血生治療;白細胞數≤3.0×109/L，中性粒細胞≤1.5×109/L者，予強的松聯合利血生治療。15例患者治療后白細胞計數均升至正常。但再次予丙基硫氧嘧啶治療后，2例又發生白細胞減少。

2.4 針對ATD導致白細胞減少的治療中性粒細胞數≥1.5×109/L且白細胞數≥3.0×109/L者，視病情停用ATD，予以利血生治療;白細胞數＜3.0×109/L或中性粒細胞數＜1.5×109/L者，立即停藥，并給利血生加強的松治療;中性粒細胞數＜0.5×109/L者予人粒細胞集落刺激因子治療。21例患者治療后白細胞計數均達到正常。其中5例換用另一種ATD，2例再發生白細胞減少，但未出現中性粒細胞缺乏。經停藥升白細胞治療后血象迅速恢復正常。

3 討論

本研究結果顯示，15例患者在Graves病的早期即出現白細胞減少，占41.7%;21例 (58.3%)為使用ATD治療后出現的白細胞減少，說明Graves病患者主要由兩種情況引起白細胞減少，一種為Graves病自身的疾病狀態引起;另一種由ATD治療引起。(1)甲亢本身所致白細胞減少的機制可能與自身免疫因素有關［5］，免疫功能紊亂導致抗白細胞抗體產生，該抗體可破壞骨髓內各階段幼稚細胞并抑制粒系定向干細胞的生長和成熟，導致白細胞尤其是粒細胞減少［6］。本研究顯示，血清TRAb水平與Graves病自身并發的白細胞或粒細胞數減少呈負相關，提示患者體內的自身抗體可參與白細胞減少的發生。另外，多項研究發現在系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征和風濕性關節炎的患者中出現免疫性甲狀腺疾病，提示自身抗體可參與免疫性甲狀腺病［7－8］。(2)ATD引起的白細胞減少可能與ATD對骨髓的抑制作用、藥物致免疫反應、變態反應及遺傳易感性有關。這類藥可干擾白細胞蛋白質合成或細胞復制，引起嚴重粒細胞缺乏。甲巰咪唑副作用呈劑量依賴性，丙基硫氧嘧啶副作用無劑量依賴性［3］。兩種藥中哪一種更易發生白細胞減少目前有爭議。本研究發現甲巰咪唑較丙基硫氧嘧啶更易發生白細胞減少 (13:8)。

Graves病合并白細胞減少的治療尚無固定的治療模式可循［4］。 (1)針對甲亢致白細胞減少:可先用一般升白細胞藥物治療，血象恢復正常后進一步ATD治療。白細胞減少程度較輕者，可在ATD治療的同時升白細胞治療。本組有5例初診患者在ATD治療的同時加用一般升白細胞藥物，3例血象漸穩定，未再出現白細胞減少，但另有2例仍然白細胞減少，故停用ATD，加強升白細胞治療后血象恢復正常。(2)ATD致白細胞減少:一般臨床癥狀較輕，不易發生感染，預后好。但粒細胞缺乏癥一旦合并感染，病情危重，病死率高，文獻報道病死率高達15%［9］，應早期發現，及時治療。原則是停用ATD，采用綜合治療措施。另外，甲亢合并白細胞減少的患者，尤其是Graves病甲亢，可使用糖皮質激素，在器官保護和抗免疫治療的基礎上再給予ATD。原因是因糖皮質激素可以阻斷機體自身免疫反應，抑制外周組織血清甲狀腺素 (T4)向血清三碘甲腺原氨酸 (T3)轉換，減輕甲狀腺激素產生的高代謝癥狀，并促進骨髓中性粒細胞向外周釋放，使外周血循環中性粒細胞升高。

綜上所述，Graves病容易合并白細胞減少，其發病機制尚待進一步明確。治療Graves病患者時應定期復查血象，密切觀察粒細胞的變化，減少并發癥的出現，必要時停用ATD，改用其他方法治療甲亢。

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