塞來昔布結合結腸鏡下息肉切除術治療家族性腺瘤性息肉病患者的療效

曹 勇，鄭長青

家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)［1］是常染色體顯性遺傳性疾病，發病率大約為1/10 000，臨床特點為多發性結直腸腺瘤性息肉，男女發病機會均等，如不治療，多數腺瘤平均歷時約10年演變成癌，腺瘤越多，發生大腸癌的幾率越大。已有研究表明，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布(Celecoxib)能明顯減少FAP患者息肉的數量［2］。盡管塞來昔布作為選擇性COX-2抑制劑其不良反應相對減少，但仍有消化道出血等并發癥。故筆者對在我院就診的部分患者采用口服塞來昔布聯合腸鏡下息肉切除術治療家族性息肉病以提高療效，效果良好。

1 資料和方法

1.1 研究對象 經結腸鏡及病理證實的FAP患者12例(男5例，女7例)，年齡15～68歲，平均(40.3±11.1)歲。入選條件:尚未發生癌變不愿手術的FAP患者，FAP的診斷標準［3］:結直腸內彌漫性腺瘤性息肉生長，數目大于100個，或者腺瘤性息肉數目20～100個，但有明確的FAP家族史。患者均知情同意。排除條件:年齡＞70歲，血白細胞＜4.0 ×109/L，血小板＜100×109/L;有消化性潰瘍病史;有非甾體消炎藥或阿司匹林過敏史;有嚴重心、肺、肝、腎及血液病史;妊娠或哺乳期婦女;患有其他臟器惡性腫瘤者;不能依從者等。

1.2 研究方法 采用隨機分組，將12例患者平均分為塞來昔布聯合結腸鏡組和結腸鏡治療組。組間患者年齡、性別、治療前腺瘤數目、大小、分布均具有可比性(P＞0.05)。

符合入選標準的患者簽署知情同意書，塞來昔布聯合內鏡組行結腸鏡下高頻電凝、電切治療結束后，即開始每天服用塞來昔布800 mg(400 mg，2次/d)，療程12個月，結腸鏡治療組只行結腸鏡下高頻電治療。開始治療后每4個月復查一次腸鏡，以簡易標尺和活檢鉗結合測量腺瘤最大直徑，記錄據肛門50cm以內的腺瘤數據和形態，根據情況行腸鏡下息肉切除術。如果疾病進展，或出現嚴重的不良反應或并發癥，或患者依從性差，則考慮中止。

1.3 統計學處理 所有數據用SPSS 13.0處理，計量資料均用±s表示;對于2×2四格表資料采用Fisherps exact test分析，非四格表資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 最后一次復查時，兩組患者息肉數目均較治療前明顯減少。塞來昔布聯合結腸鏡組于治療后4、8、12個月腺瘤消退率分別為89.0%、93.1%和97.8%，而結腸鏡治療組分別為87.9%、86.9%和81.8%，兩組比較差異有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者腺瘤消退率的比較(例，%)

2.2 不良反應和依從性 1例患者初始服用塞來昔布時有輕微的上腹部不適，繼續服藥過程中癥狀消失。服藥期間未見胃腸道出血、嚴重的過敏反應及肝腎功能嚴重損害。患者對該藥的依從性很好。在行結腸鏡治療期間，患者均無出血及穿孔等嚴重并發癥出現。

3 討論

家族性腺瘤性息肉病是一種常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率為95%，最突出的臨床特點為多發性結直腸腺瘤性息肉，其表現為大腸內出現很多的腺瘤［4］，一般規定以100個為本病與多發性腺瘤的分界線。出現息肉的平均年齡為15歲，20歲后有大量的息肉出現，以遠側大腸為多。FAP患者的息肉如不治療，到40歲時，1個或多個息肉經增生而癌變的幾率可達100%。目前的觀點認為，APC基因突變是導致FAP發生的原因。

全結腸切除術是FAP患者的推薦治療方法，但是由于術后并發癥的發生以及對患者生活質量的影響，很多患者不愿進行手術。并且，殘余直腸內仍有發生直腸癌的可能，因此，需要研究新的方法來輔助治療FAP，預防結直腸癌的發生。

Steinbach等［2］報道，選擇性 COX-2抑制劑塞來昔布能明顯減少息肉的數量并呈劑量依賴，結直腸息肉數量分別下降28.0% 和11.9%。有關選擇性COX-2抑制劑可以抑制腺瘤生長的機制目前尚不完全清楚。目前認為，COX-2引起腫瘤的機制有2種學說，一種認為COX-2通過抑制細胞凋亡參與腫瘤的發生和發展［5］;另一種認為，COX-2使新血管增生，有益于腫瘤生長。目前研究認為，COX-2對細胞凋亡的影響主要與p53基因有關。p53基因是至今為止發現的突變率最高的抑癌基因。其很可能是COX-2上游的一個調控基因。Subbaramaiah等［6］對鼠胚胎纖維母細胞株進行的體外研究發現，野生型p53蛋白通過阻止COX-2啟動子與TATA結合蛋白結合而抑制COX-2的轉錄及翻譯，p53突變后此作用消失，因此，導致COX-2表達增加。Zahner等［7］在p53缺陷的鼠胚胎纖維母細胞中重新植入p53，可阻止COX-2的表達。COX-2的過度表達可降低花生四烯酸水平，而花生四唏酸通過上調神經酰胺(促凋亡物質)水平誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤細胞凋亡的作用也隨之減弱。腫瘤血管生成(Tumor angiogenesis，TA)是指腫瘤細胞誘導的毛細血管生長及腫瘤建立血液循環的過程，它不僅是腫瘤生長所必需的，而且是導致腫瘤向遠處轉移的原因。有研究證實，腫瘤細胞中COX-2的過度表達上調了血管內皮生長因子(VEGF)，促進了腫瘤血管的生成及腫瘤轉移。血管內皮生長因子C(VEGF-C)是VEGF家族的新成員，是重要的淋巴管生成因子。VEGF-C通過與其受體VEGFR2/VEGFR3結合而發揮不同的促血管及淋巴管生成的作用。已有研究表明，VEGF-C是COX-2的下游效應基因，COX-2可以上調VEGF-C的表達［8］。抑制COX-2可抑制VEGF的表達。TSujj［9］將內皮細胞及表達COX-2的大腸癌細胞聯合培養可誘導大腸癌細胞產生VEGF，以旁分泌的形式作用于內皮細胞，促進內皮細胞的遷移及管樣結構的形成，這一過程可被COX-2選擇性抑制劑及VEGF抗體所抑制。COX-2與腫瘤的發生、發展密切相關，使用選擇性COX-2抑制劑防治腫瘤已成為當前研究的熱點之一。

內鏡下高頻電切治療FAP主要是消除腺瘤，防止腺瘤癌變。內鏡下高頻電切息肉治療FAP有下列優點:在治療和隨訪過程中未發現癌變病例，腺瘤息肉數目可以減少，療效確切可靠;患者的正常生理功能維持不變，不會影響患者的勞動能力，易于被患者接受，但患者需要多次治療及長期定時隨訪。

本文采用隨機對照方法，觀察塞來昔布聯合結腸鏡電切治療FAP的療效，并與單純結腸鏡治療的患者相比。結果顯示，塞來昔布聯合結腸鏡電切治療組患者，治療12個月腺瘤消退率達97.8%，而單純結腸鏡治療組消退率為81.8%，且后者腺瘤有復發的趨勢，兩組間比較，差異具有統計學意義。而且塞來昔布聯合結腸鏡高頻電切除患者息肉數量明顯減少，無復發，無胃腸道出血、穿孔及嚴重的過敏或肝腎功能損害。提示塞來昔布聯合結腸鏡高頻電切除治療家族性腺瘤性息肉病有效、安全。但由于病例少，且觀察時間短，對患者遠期的并發癥及對癌變發生率的影響尚無滿意的結果，有待于進一步觀察研究。

［1］ Rustgi AK.The genetics of hereditary colon cancer［J］.Genes Dev，2007，21(20):2525-2538.

［2］ Steinbachg，Lynchpm，Phillipsrk，et al.The effect of celecoxib，a cyclooxygenase-2 inhibitor，in familia ladenomatous polyposis［J］.N Engl J Med，2000，342(26):1946.

［3］ 劉劍，鄭樹，馮懿正，等.家族性腺瘤性息肉病登記與家系調查初步報道［J］.中國腫瘤臨床，1997，24(10):756-759.

［4］ 莊曉泉，趙良模，徐婷.外科治療家族性腺瘤性息肉病癌變12 例［J］.實用醫學雜志，2010，26(4):644-646.

［5］ 王春榮，林宇明，陳耀武.塞來昔布對小鼠膀胱腫瘤的抑制作用［J］.中國臨床醫學，2008，15(5):670-671.

［6］ Subbaramaiah K，Altorki N，Chung WJ，et al.Inhibition cyclooxygenase-2 gene expression by p53［J］.J Biol Chem，1999，274(16):10911.

［7］ Zahner G，Wolf G，Ayoub M，et al.Cyclooxygenase-2 over expression inhibits platelet-derived growth factor-induced mesangial cell proliferation through induction of the.tumor suppressor gene p53 and the cyclin-dependent kinase inhibitors p21waf-1/cip-1and p27kip-1［J］.J Biol Chem，2002，277(13):9763-9771.

［8］ 高隨寬，劉占兵，楊伊默，等.COX-2與VEGF-C在直腸癌中的表達及其在淋巴轉移中的意義［J］.中華普通外科雜志，2006，21(4):269-271.

［9］ Tsujii M，Kawano S，Tsuji S，et al.Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells［J］.Cell，1998，93:705.