基礎胰島素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的短期療效和安全性觀察

徐晚楓，杜 強，韓 萍*

2型糖尿病患者隨著病程的延長，胰島β細胞功能進行性下降，口服降糖藥治療難以使其血糖達標，此時，胰島素治療就成為血糖達標的重要“武器”［1］。但2次或多次胰島素治療又讓許多患者不愿意接受。本研究比較長效胰島素類似物(重組)甘精胰島素的2種劑型-來得時(德國Sanofi-Aventis公司)和長秀霖(北京甘李生物技術有限公司)與人胰島素諾和靈N(丹麥諾和諾德公司)聯合二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)治療口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的短期療效及安全性，觀察空腹血糖的改善情況、胰島素用量以及低血糖發生情況，以期對初始胰島素治療方案的選擇有所幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月-2011年3月我院第二內分泌科收治的2型糖尿病患者，平均住院治療(13.4 ±2.4)d。糖尿病診斷［2］符合WHO1999制定的標準，愿意接受胰島素治療。主要納入標準:①病程＜15年，使用口服降糖藥(指包括磺脲類和其他口服降糖藥聯合使用)至少3個月而血糖控制不佳;②年齡20～80歲;③BMI 20～40 kg/m2;④空腹血糖(FBG)＞7.0 mmol/L;⑤HbA1c＞7.0%。主要排除標準:① 胰腺炎病情嚴重且胰腺已被切除;②肝功能損害:ALAT≥參考值上限的2.5倍;③腎功能損害:男性:肌酐≥133 μmol/L;女性:肌酐≥124 μmol/L;④全身性疾病比較嚴重，致使本研究難于順利完成，如心血管系統、消化系統、神經系統、泌尿生殖系統疾病或其他全身性疾病;⑤過去12個月有心肌梗死、不穩定性心絞痛、失代償性心力衰竭(根據NYHA分級Ⅲ和Ⅳ級);⑥有治療無法控制或未經治療的重度高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg);⑦過去3個月內發生過無意識的低血糖事件或反復發生的嚴重低血糖事件;⑧正在妊娠、哺乳、計劃妊娠患者或未采取足夠避孕措施的患者;⑨有二甲雙胍或胰島素說明書上所標注的禁忌證患者。符合標準的患者63例，分為3組:A組(諾和靈N組，n=23)、B組(來得時組，n=20)和C組(長秀霖組，n=20)。

1.2 研究方法 開始治療前均向患者進行糖尿病教育，治療期間嚴格糖尿病飲食，適當運動。A組給予二甲雙胍0.5 g，日3次口服，加諾和靈N睡前皮下注射;B組給予二甲雙胍0.5 g，日3次口服，加來得時睡前皮下注射;C組給予二甲雙胍0.5 g，日3次口服，加長秀霖睡前皮下注射。胰島素起始劑量(12.8±2.0)U/d，治療期間每日應用便攜式血糖儀(拜安捷，型號:1455)監測空腹、早、午餐后以及睡前(21:00)血糖，以FBG 5.0～6.1 mmol/L為空腹血糖控制目標，根據血糖結果調整胰島素劑量，監測胰島素用量，記錄治療過程中的任何不良事件，將血糖≤3.9 mmol/L或有明顯低血糖臨床表現者定義為低血糖事件，監測低血糖發生次數。

1.3 統計學處理 所有統計分析用SPSS18.0軟件，計量資料用±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較用LSD-t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組時三組患者基線情況 三組患者年齡、糖尿病病程、HbA1c、FBG、BMI、住院天數差異無統計學意義，見表1。

表1 三組患者人口學資料和基線情況比較(±s)

表1 三組患者人口學資料和基線情況比較(±s)

注:三組比較，P＞0.05

組別 年齡(歲) 病程(年) HbA1c(%) FBG(mmol/L) BMI(kg/m2) 住院天數(d)A組 53.4±7.5 3.6±3.5 11.0±2.7 12.0±2.7 25.2±3.413.8±2.3 B組 53.0±9.7 4.8±3.9 9.7±1.6 12.3±3.3 26.4±2.7 12.8±2.2 C組 55.5±9.2 4.6±3.1 9.9±1.4 13.2±4.2 26.1±4.0 13.6±2.7

2.2 三組療效分析 三組患者出院時胰島素劑量/體重(U/kg):A組與B組、B組與C組比較，差異無統計學意義(P＞0.05);A組與C組比較，差異有統計學意義(P=0.017);C組較A組單位體重胰島素用量多。見表2。治療后三組空腹血糖均明顯下降(P＜0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表3。

表2 三組出院時胰島素劑量比較(±s)

表2 三組出院時胰島素劑量比較(±s)

注:與A組、C組比較，#P＞0.05;與A組比較，*P＜0.05

組別 出院時胰島素劑量(U/d)出院時胰島素劑量/體重(U/kg)A組11.2±4.9 0.16±0.08 B組 13.2±4.2 0.17±0.05*#C組 15.9±5.8 0.22±0.10*

表3 三組空腹血糖(mmol/L)前后比較(±s)

表3 三組空腹血糖(mmol/L)前后比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;三組間比較，△P＞0.05

組別 入院時FBG 出院前3 d平均空腹血糖空腹血糖較基線下降A組 12.0±2.7 5.6±3.1* 6.8±0.8△B組 12.3±3.3 5.3±3.7* 7.0±1.7△C組 13.2±4.2 5.7±4.3* 7.5±1.2△

2.3 三組低血糖事件發生比較 治療過程中三組出現過低血糖的患者分別為:A組8例(34.8%)，B組1例(5.0%)，C 組1例(5.0%)。(重組)甘精胰島素發生低血糖的比例顯著低于NPH 組(χ2=4.075，P ＜0.05)，見表 4。

表4 低血糖發生率比較

3 討論

2型糖尿病患者在口服降糖藥治療不達標的情況下，應盡早開始胰島素治療［4］。2008年第68屆美國糖尿病學會(ADA)上，ACCORD、ADVANCE等研究指出，低血糖特別是嚴重低血糖的發生會增加糖尿病患者的死亡風險。低血糖對全身重要器官如心、腦、腎、視網膜等均有損害［5］，故在糖尿病患者降糖治療過程中，尤其是應用胰島素治療時，要注意防止低血糖的發生。2008年美國糖尿病學會(ADA)/歐洲糖尿病研究學會(EASD)［6］2型糖尿病治療共識中，基礎胰島素被推薦為可在生活方式干預和二甲雙胍降糖不佳時加用的治療方案。二甲雙胍能增強外周組織對葡萄糖的攝取利用，抑制肝臟葡萄糖生成，提高胰島素的敏感性［7］，降低胰島素抵抗，并且有減少肥胖的作用，聯合基礎胰島素治療不但能全面控制血糖、血脂和體重，而且不增加低血糖發生率［8］，顯著降低大血管并發癥危險系數。補充基礎胰島素能降低糖尿病患者的空腹血糖和肝糖輸出。基礎胰島素通過對血糖的全天控制，可保護胰島功能，減緩β細胞功能的衰退［9］，另一方面也推動了HbA1c和餐后血糖水平達標。

目前，國內補充基礎胰島素分泌的方案主要有兩種:人胰島素中效低精蛋白胰島素(NPH)和長效胰島素類似物甘精胰島素(來得時、長秀霖)。

傳統的治療方案是在口服降糖藥基礎上，選用NPH晚睡前注射1次或早晚2次注射，用以補充基礎胰島素分泌的不足，此方法可有效控制大多數患者血糖，但也存在藥效持續時間不能達到24h，具有明顯的作用峰值，易導致夜間低血糖等缺陷，從而影響血糖控制達標。比較甘精胰島素和NPH的療效及安全性，已有國際、國內的多中心研究報告［10-11］。長效胰島素類似物甘精胰島素［12］補充了2型糖尿病患者基礎胰島素的不足，能有效、平穩地降低患者的血糖。多項臨床研究發現，口服降糖藥基礎上聯合甘精胰島素治療，可以使糖化血紅蛋白達標率(HbA1c＜7%)明顯提高，低血糖(特別是夜間低血糖)發生率低［13-16］。

本研究結果顯示:①(重組)甘精胰島素和NPH聯合二甲雙胍治療，均能較理想地控制空腹血糖，皮下注射后甘精胰島素的吸收類似于生理狀態下的基礎胰島素分泌模式。甘精胰島素注射后，由于人體液的pH值在7.4左右，接近甘精胰島素的等電位點，導致溶解度降低，形成微小沉淀，甘精胰島素緩慢溶解成單體釋放入血，從而起到平穩、持久的降低血糖的作用，與正常人體自身分泌的基礎胰島素相似。甘精胰島素對于FBG的良好控制，與其平穩、長時間的作用特點及能夠控制黎明現象、減少夜間低血糖有關［17］;②在達到相當血糖控制的情況下，來得時組和諾和靈N組的單位體重胰島素用量差異無統計學意義;③雖然長秀霖組較諾和靈N組的單位體重胰島素用量多，但其與甘精胰島素組低血糖發生率都明顯低于諾和靈N組［18］，即在要求達到同樣血糖控制的前提下，甘精胰島素的安全性優于NPH，與其他研究結果一致［19］。這主要源于甘精胰島素的生物結構。甘精胰島素是利用DNA重組技術制備的一種重組人胰島素類似物［20-21］，胰島素A鏈上的21位天門冬氨酸由甘氨酸取代［22］，B鏈30a和30b位各增加1個精氨酸，從而改變了分子間相互作用，皮下注射后形成微沉淀，持續穩定地釋放胰島素單體［23］，因而無峰值作用。

本研究結果證明，來得時或長秀霖治療的療效和安全性相當，來得時的短期療效和NPH相似，但來得時和長秀霖較諾和靈N有更安全的降糖效果。因此，對于口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，應用二甲雙胍聯合甘精胰島素可為胰島素初始治療的首選方案。由于本研究樣本量較小，難于進行更細化的分析，需進一步擴大樣本量，以提高研究質量。

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