胰島素抵抗和晚期糖基化終末產(chǎn)物水平與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性探討

劉 軍，趙連彬，張 濤

(1泰山醫(yī)學(xué)院，泰安 271000;2山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院)

腦白質(zhì)疏松(LA)是一個(gè)影像學(xué)術(shù)語，是指分布于側(cè)腦室周圍、基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心的彌漫的或散在病灶，病灶邊緣常表現(xiàn)為不規(guī)則形狀。腦白質(zhì)病變指在影像學(xué)上表現(xiàn)為 LA的各種原因引起的一大類疾病的總稱。國內(nèi)外已有研究表明，胰島素抵抗(IR)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切;晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)于 1912年由法國學(xué)者M(jìn)aillard首次發(fā)現(xiàn)，可通過與其受體結(jié)合引起多種毒性反應(yīng)，而其受體在內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、血管平滑肌及巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，因而 AGEs與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)。2010年 3～10月，我們檢測了 46例腦白質(zhì)病變患者的胰島素抵抗(IR)程度及 AGEs水平，探討 IR和 AGEs與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集 2010年 3～10月在山東省千佛山醫(yī)院住院的老年病及神經(jīng)內(nèi)科疾病患者 92例，其中男 50例，女 42例;年齡 52～82(67±5.7)歲。均行 MRI檢查，按按 Fazekas Scale腦白質(zhì)定性方法，其中腦白質(zhì)病變 46例(陽性組，其中 1、2、3級分別為 15、17、14例 )，非腦白質(zhì)病變 46例 (陰性組)。排除患有慢性嚴(yán)重疾病病史的患者，如腎功能衰竭、嚴(yán)重肺病、肝功能嚴(yán)重受損、動(dòng)脈硬化閉塞癥、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病;排除其他可引起腦白質(zhì)病變的某些疾病，如多發(fā)性硬化、病毒性腦炎、代謝性腦病、中毒性腦病、放射性腦病、家族性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及有腦瘤、腦外傷、大面積腦卒中、癲癇等病史者;近期未使用胰島素及長效降糖藥物治療。

1.2 相關(guān)指標(biāo)檢測 檢測兩組空腹血糖及空腹胰島素、糖化血紅蛋白，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù) (HOMAIR);采用美國 RD公司生產(chǎn)的試劑盒檢測 AGEs水平。分析兩者與腦白質(zhì)病變程度的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。等級相關(guān)分析采用 Spearman秩相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組 HOMA-IR及 AGEs水平見表1。Spearman秩相關(guān)分析顯示腦白質(zhì)病變程度與 HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.541，P=0.002)，與 AGEs呈正相關(guān) (r=0.274，P=0.036)。

表1 腦白質(zhì)病變分級后 HOM A-IR和AGEs的表達(dá)水平(±s)

表1 腦白質(zhì)病變分級后 HOM A-IR和AGEs的表達(dá)水平(±s)

注:與陽性組各級比較，*P＜0.05;與 1級比較，△P＜0.05;與 2級比較，▲P＜0.05

組別 例數(shù) HOMA-IR AGEs(ng/L)陽性組 46 1級 15 1.97±0.18 174.34±19.11 2級 17 2.59±0.31△ 179.96±27.46△3級 14 2.84±0.38△▲ 194.29±28.54△▲陰性組 46 1.87±0.26* 156.51±21.13*

3 討論

目前較為接受的觀點(diǎn)是腦白質(zhì)病變是腦小血管病的一種臨床表現(xiàn)。從解剖學(xué)血液供應(yīng)的角度來看，腦室壁周圍 3～10 mm成為白質(zhì)區(qū)域內(nèi)動(dòng)脈供血的分水嶺區(qū)，是白質(zhì)區(qū)域內(nèi)的遠(yuǎn)端供血區(qū)域，該區(qū)域在腦低灌注時(shí)極易發(fā)生缺血改變，造成相應(yīng)的顱腦影像學(xué)改變，即腦室壁周圍 3～10 mm為腦白質(zhì)病變好發(fā)區(qū)域[1]。

有報(bào)道，腦白質(zhì)病變的相關(guān)因素主要為高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血壓調(diào)節(jié)受損、腦血管舒縮反應(yīng)、血液動(dòng)力學(xué)失調(diào)、自主調(diào)節(jié)受損及基因因素等[2];吸煙史、血管病病史、糖尿病及患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及高敏 C反應(yīng)蛋白水平升高亦與腦白質(zhì)病變發(fā)生相關(guān)[3，4];血漿同型半胱氨酸能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，繼而促進(jìn)血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，故血漿同型半胱氨酸水平升高成為腦白質(zhì)病變的重要危險(xiǎn)因素[5]。

有研究證實(shí)，IR可導(dǎo)致血糖升高，而高血糖對血管內(nèi)皮可產(chǎn)生直接的毒副作用，IR可產(chǎn)生高甘油三酯血癥及膽固醇沉積增多[6～8]，還可使纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增多，從而容易導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生;因胰島素是一種促生長因子，可誘導(dǎo)動(dòng)脈血管壁細(xì)胞的生長繁殖及平滑肌細(xì)胞合成膽固醇較正常增多，高胰島素還可直接興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，使鈣離子內(nèi)流增加而導(dǎo)致血管收縮使腦內(nèi)供血減少。

AGEs為不可逆的、自發(fā)熒光和具有可引起蛋白質(zhì)交聯(lián)特性的大分子物質(zhì)。有學(xué)者提出，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過程雖涉及動(dòng)脈壁細(xì)胞、血液成分、血流動(dòng)力學(xué)等許多因素，糖尿病患者中形成動(dòng)脈粥樣硬化的最重要危險(xiǎn)因素并非高血糖，而是蛋白質(zhì)非酶糖基化形成的終末產(chǎn)物即 AGEs[9]。AGEs導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要作用途徑為:①非受體依賴途徑。通過直接結(jié)合蛋白質(zhì)和引起蛋白質(zhì)之間相互交聯(lián)而破壞蛋白質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)和功能，并由此影響正常組織完整性和發(fā)揮細(xì)胞生理功能所必需的細(xì)胞結(jié)構(gòu)間的正常聯(lián)系[9];②受體依賴途徑，目前已知的 AGEs受體主要包括巨噬細(xì)胞清道夫受體Ⅰ和Ⅱ、RAGE、寡糖轉(zhuǎn)移酶 248(A GE2R1)、乳鐵蛋白(A GE2R3)等，AGEs通過與特異性的受體結(jié)合產(chǎn)生異常的病理效應(yīng)，受體依賴途徑在血管損傷中發(fā)揮更重要的作用。AGEs可通過與其受體結(jié)合，從而引起多種毒性反應(yīng)，而其受體在內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、血管平滑肌及巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，因而 AGEs與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)。此外，AGEs與受體的結(jié)合可促進(jìn)活性氧簇(ROS)的生成，并且可同時(shí)激活 NADPH氧化酶，而 ROS的過度生成可導(dǎo)致血管內(nèi)皮激活、基底膜增厚，使血管管腔狹窄、閉塞，使神經(jīng)內(nèi)膜血流減少及神經(jīng)纖維缺血缺氧;并且，AGEs與受體的結(jié)合可使信號傳導(dǎo)途徑呈現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)，從而引起一系列包括炎癥、細(xì)胞凋亡等與神經(jīng)損傷缺血密切相關(guān)的反應(yīng)。AGEs與 ROS之間還具有協(xié)同作用，可進(jìn)一步加重神經(jīng)病變。

綜上所述，IR及血清 AGEs水平在腦白質(zhì)病變發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用;臨床應(yīng)對其采取相應(yīng)干預(yù)措施。

[1]Markus HS，Lyghgoe DJ，Ostegaard L，et al.Reduced cerebral blood flow in white matter in ischaemic leukoaraiosis demonstrated using quantitative exogenous contrast based perfusion MRI[J].Neurol Neurosurg Psych，2000，69(1):48-53.

[2]Peters R.Ageing and the brain[J].Postgrad Med J，2006，82(964):84-88.

[3]Kuo HK，Lipsitz LA.Cerebral white matter changes and geriatric syndromes:is there a link[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2004，59(8):818-826.

[4]Anan F，Masaki T，Iwao T，et al.The role of microalbuminuria and insulin resistance as significant risk factors for white matter lesions in Japanese type 2 diabetic patients[J].Curr Med Res Opin，2008，24(6):1561-1567.

[5]Sachdev P，Parslow R，Salonikas C，et al.Homocysteine and the brain in midadult life:evidence for an increased risk of leukoaraiosisin men[J].Arch Neurol，2004，61(9):1369-1376.

[6]杜天敏.糖尿病合并高脂血癥 42例臨床分析[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2000，20(5):195.

[7]陳丹，路學(xué)榮，張躍春，等.糖尿病合并腦梗死 42例血脂代謝異常分析[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22(6):355.

[8]林海，付麗佳，盧立春，等.糖原病性腦卒中 88例分析[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22(4):242.

[9]Basta G，Schmidt AM，De Caterina R.Advanced glycation end products and vascular inflammation:implications for accelerated atherosclerosis in diabetes[J].Cardiovasc Res，2004，63(4):582-592.

[10]Bohlender JM，F(xiàn)ranke S，Stein G，et al.Advanced glycation end product s and the kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol，2005，289(4):645-659.