肝移植術中凝血彈性圖應用的研究

王清平，薛玉良，杜洪印，翁亦齊，王 剛

(1天津市第一中心醫院，天津300192;2天津市泰達國際心血管病醫院)

肝臟在人體凝血系統中起重要作用，主要表現在產生多種凝血因子和清除激活的抗凝因子兩個方面，肝病患者可導致或加重凝血障礙。本研究對我院2006年5月～2009年10月153例終末期肝病接受非轉流異體原位肝移植手術患者術中使用凝血彈性圖(TEG)來監測凝血功能變化，以進一步探討改善凝血的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 終末期肝病行同種異體原位經典非轉流肝移植患者153例，男98例、女55例，Child分級B或C級，年齡(45.4±7.6)歲，體質量(67.4±10.9)kg。根據新肝期再灌注后給予魚精蛋白劑量不同，隨機將患者分為P30組(魚精蛋白30mg)、P50組(魚精蛋白 50mg)、P80組(魚精蛋白80mg)。3組患者的年齡、體質量、供肝重量及冷缺血時間、診斷構成均無統計學差異。

1.2 麻醉方法 患者入室后靜脈注射東莨菪堿0.3mg、咪唑安定0.05～0.1mg/kg，局麻下經Allen試驗陰性側橈動脈穿刺置管測橈動脈壓。靜脈注射咪唑安定0.1mg/kg、舒芬太尼 0.5～1 μg/kg、丙泊酚1～2mg/kg、維庫溴銨0.15mg/kg行麻醉誘導。氣管插管后FiO250%間歇正壓通氣。經右頸內靜脈穿刺置入三腔靜脈導管，兩腔作為靜脈通路，一腔術中采血。置入Swan-Ganz導管測中心靜脈壓、肺動脈壓、肺動脈毛細血管楔壓。麻醉維持采用丙泊酚復合異氟烷全身麻醉，分次追加舒芬太尼和維庫溴銨維持鎮痛和肌松。調整機械通氣參數，維持呼末PCO2為30～35 mmHg。麻醉期間使用手術床加溫床墊、輸液加溫器和輻射式加溫儀，使手術各階段患者體溫不低于35℃。手術過程中按需采集中心靜脈血血樣檢測血常規、血氣、出凝血功能、生化功能等指標，根據檢驗結果進行液體、藥物治療。不同時間點采集中心靜脈血樣檢測TEG，根據檢測結果調整輸入新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復合物、纖維蛋白原、氨甲環酸及魚精蛋白以改善凝血功能。

1.3 檢測方法 分別于手術開始時(T1)、無肝期(肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門靜脈完全阻斷至門靜脈開放)再灌注前5min(T2)、新肝期(肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門靜脈完全開放至供肝恢復血供)再灌注后5min(T3)、給予魚精蛋白后10min(T4)由右頸內靜脈中心靜脈導管內采血，同時進行自然全血TEG(NTEG)和含肝素酶全血 TEG(HTEG，內含4.0 U凍肝素酶)檢測(TEG5000凝血分析儀，Haemoscope公司，美國)，同時記錄反應時間(R)、凝血時間(K)、Alpha角度(Angle)、最大幅度(MA)等數值。檢測溫度為37℃。各時間點采血前10min停止調整凝血功能的液體及藥品輸入。

1.4 統計學方法 采用SPSS12.0統計軟件，數據以±s表示，組間比較行t檢驗，多組間各指標比較采用方差分析，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

切皮時及再灌注前5min肝素酶修正組與自然全血組凝血彈性圖數值差別無統計學意義。再灌注后，自然全血標本在60min內均未形成有效的凝血圖形，46例標本反應為無凝血形成。各時間點NTEG和HTEG數值結果見表1。

表1 各時間點NTEG和HTEG數值結果(±s)

表1 各時間點NTEG和HTEG數值結果(±s)

注:與同組T1比較，*P＜0.05，△P＜0.01;與同組T2比較，#P＜0.05，▲P＜0.01;與同組 T3比較，+P ＜0.05，^P ＜0.01;與 NTEG組T4比較，▽P＜0.05;與同時間點NTEG組P30組比較，＆P＜0.01

組別 R(min) K(min) Angle(°) MA(mm)NTEG P30 T1 6.27±1.62 5.69±1.16 51.21±12.24 48.12±11.61 T2 6.44±3.03 3.89±2.12△ 52.87±14.15 47.41±14.24 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 12.27±5.28△▲ 6.72±2.99＊▲ 40.57±12.48＊▲ 40.77±11.01 P50 T1 6.28±1.74 5.35±1.66 53.58±16.35 48.32±15.85 T2 6.05±4.07 2.81±1.16△ 56.86±7.99 50.79±8.56 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 7.91±2.79*#＆ 6.06±3.57# 42.96±9.99*# 43.49±6.22 P80 T1 5.79±1.34 5.02±2.24 51.03±24.28 50.40±19.68 T2 7.88±3.40 3.40±1.93△ 51.46±13.11 45.03±12.67 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 7.67±1.82＆ 5.14±2.33 45.49±9.82 45.25±11.64 HTEG P30 T1 5.53±1.49 5.06±1.34 51.30±9.62 50.39±9.53 T2 5.44±2.90 3.19±1.16△ 56.09±10.54 50.45±11.38 T3 6.33±1.14 7.07±1.18△▲ 34.77±3.81△▲ 34.28±2.81*#T4 6.13±2.44▽ 4.80±2.55 47.17±15.27 41.97±11.67 P50 T1 5.52±1.49 4.98±2.07 55.51±16.80 49.92±16.21 T2 5.34±1.91 3.49±2.14△ 54.70±12.23 47.73±11.63 T3 7.25±1.48 7.31±1.58△▲ 36.32±7.39△#36.08±7.33*#T4 6.02±1.36 4.40±1.41^ 47.24±7.74+ 45.44±6.62+P80 T1 4.70±1.48 4.90±1.93 56.61±20.95 53.34±18.62 T2 6.03±1.77 3.65±2.41△ 56.92±16.14 54.14±15.34 T3 6.76±2.62 7.56±1.16△▲ 41.55±9.20*#39.28±9.23*#T4 6.05±2.01 4.00±1.30^49.68±9.31 48.50±6.57

3 討論

肝移植患者因肝功能障礙致肝臟合成凝血因子減少，血小板亦減少和(或)功能不全，術前至無肝前期血液呈低凝狀態。其TEG表現為反映凝血反應時間的R及反映血凝塊形成時間的K均延長，反映血凝塊形成速度的Angle及反映血凝塊硬度的MA均減?。?］。本研究發現肝移植患者雖經術前糾正凝血功能治療，仍存在一定程度的凝血異常，主要表現為因凝血因子、纖維蛋白原與血小板綜合缺乏或功能不良而出現的K值延長。由于肝素酶修正試劑與自然全血試劑的檢測結果無明顯差異，尚不能說明術前肝移植患者體內存在肝素或肝素樣物質的抗凝血活動。

原位肝移植手術包括3個階段(無肝前期、無肝期、新肝期)，每個階段相關的代謝、出血及其他危險因素都會加重患者已經存在的凝血障礙。危險因素通常包括:大量血制品輸入、血容量突然丟失、纖溶亢進、凝血因子缺乏及血小板減少。如果得不到及時、有效的治療，這種復雜的凝血障礙情況會進一步惡化導致一系列嚴重的臨床后果。Kang等首先將TEG應用于臨床監測肝移植手術凝血狀況用以指導臨床輸血。隨后的研究也證實TEG有助于移植手術圍術期凝血的監測調控，減少血漿及凝血因子的輸入量［2］。本研究證明，在無肝前期以TEG及其他檢測指標為指導，進行積極的針對性治療，可以通過補充體內凝血因子、改善血小板數量和質量、抑制纖溶亢進等措施改善凝血狀態。

文獻報道內源性肝素釋放及取供肝時注射其內的肝素釋放是新肝期再灌注后凝血紊亂的原因之一［3］。Harding等［4］研究發現，肝素化效應的嚴重程度及持續時間是可變的，但本身具有潛在的凝血功能不全的患者對這種肝素化效應非常敏感，甚至會導致手術創口滲血及術中難治性出血。因此，再灌注后應監測含肝素酶的全血TEG，若出現異常出血可靜脈注射魚精蛋白治療。Cvirn等［5］認為肝素酶修正TEG對于混有肝素的血樣本行凝血監測具有一定優越性。本研究證實國人經典非轉流肝移植凝血嚴重紊亂主要發生在再灌注后，主要由于肝素化效應導致。肝素的來源包括:①由于無肝前期、無肝期劇烈的血流動力學變化、電解質紊亂、內環境酸堿失衡導致患者血管內皮細胞缺氧損傷，釋放肝素及肝素樣物質進入循環系統。②供肝內的肝素在血管重建后釋放入血。本研究中無肝期再灌注前的T2時間點采血樣進行TEG監測發現，再灌注前患者體內的肝素或肝素樣物質活動尚不能影響到機體的凝血狀況。但是，目前國內供肝切取前常規供體肌注肝素125 000 U，供肝灌注及保存液中添加25 000 U肝素，供肝冷缺血保存期間肝內血管內皮細胞亦可產生肝素或肝素樣物質，再灌注時殘存在供肝血管內的肝素或肝素樣物質進入機體循環，與其他因素一同可造成凝血紊亂。本研究中T3時間點血標本的NTEG監測發現，幾乎全部標本出現完全不凝，而HTEG的肝素酶中和血標本內肝素后，凝血圖形表現出一定程度的改善，但K、Angle、MA數值明顯低于正常，血液處于低凝狀態。由HTEG圖形證實外源性肝素或肝素樣物質釋放是再灌注后凝血異常的主要原因。靜脈注射魚精蛋白后凝血異常得到改善并由TEG監測證實。本研究中使用3種劑量魚精蛋白拮抗肝素作用，發現30mg尚不能完全拮抗，50、80mg均可有效拮抗患者體內肝素作用，明顯改善凝血狀況，HTEG可以更明確地反映去除肝素作用后的凝血狀況。

終末期肝病患者接受肝臟移植手術的圍術期凝血功能調控是麻醉醫生面臨的重要問題之一，患者的病變程度、術中各階段手術操作特點以及突發情況均會影響到凝血狀態。使用TEG監測異體原位非轉流肝移植術中患者的凝血功能狀況可以做到簡便、迅速，優于常規實驗室凝血檢查。肝素或肝素樣物質是供肝再灌注后凝血紊亂的主要原因，肝素酶修正的TEG可以更準確判斷肝素引起的凝血異常，指導治療并評價治療效果。

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［3］王曉，羅朝志，王健，等.凝血彈性圖應用于同種原位肝移植術中凝血功能的評價［J］.中國普外基礎與臨床雜，2003，10(3):260-262.

［4］Harding SA，Mallett SV，Peachey TD，et al.Use of heparinase modified thrombelastography in liver transplantation ［J］.Br J Anaesth，1997，78(2):175-179.

［5］Cvirn G，Tafeit E，Hoerl G，et al.Heparinase-modified thrombelastometry:inactivation of heparin in plasma samples［J］.Clin Lab，2010，56(11-12):585-589.